[发明专利]2-哌嗪-1-基-3H-咪唑并[4,5-B]吡啶衍生物

说明书

本发明涉及具有基底松弛活性的新的式(I)化合物。本发明进一步涉及制备这种化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物作为药物的用途。 

EP-A-0,079,545公开了具有抗组胺活性的哌嗪基取代的苯并咪唑衍生物。EP-0,397,613公开了具有抗组胺活性的氨基咪唑并吡啶，EP-0,512,939公开了2-哌嗪基苯并咪唑衍生物作为血清素5HT₃受体的拮抗剂。EP-1,250,337公开了取代的高哌啶基苯并咪唑类似物作为基底松弛剂。 

本发明涉及式(I)的化合物 

包括其任何立体化学的异构形式， 

其中 

R¹是氢，苯基甲基，吡啶基甲基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基甲基； 

R²是C_1-4烷基； 

R³是氢，卤素或C_1-4烷基； 

R⁴是氢，卤素或C_1-4烷基；和 

R⁵是氢，氨基，C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基； 

或其可药用酸加成盐或其溶剂化物。 

在前述定义中所使用的： 

-卤素是氟、氯、溴和碘的通称； 

-C_1-4烷基定义了具有1至4个碳原子的直链和支链饱和烃原子团，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，2-甲基丙基等等。 

上文使用的术语“立体化学的异构形式”定义了式(I)化合物可以 具有的所有可能的异构形式。除非另作说明或指明，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物包括基础分子结构的所有非对映体和对映体。更尤其是，立构中心可以具有R-或S-构型；在二价环状(部分)饱和原子团上的取代基可以具有顺式或反式构型。显而易见地，式(I)化合物的立体化学异构形式包括在本发明范围内。 

使用众所周知的方法，例如X射线衍射，本领域技术人员可以容易地确定式(I)化合物和在其制备中使用的中间体的绝对立体化学构型。 

此外，一些式(I)化合物和在其制备中使用的一些中间体可以显示多晶型。可以理解，本发明包括具有上文所提到病症的治疗性能的任何多晶形式。 

在上文提及的可药用酸加成盐包括式(I)化合物能够形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。通过用合适的酸处理碱，可以方便地获得这些可药用酸加成盐。合适的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等等酸；或有机酸例如乙酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，焦葡萄酸，草酸(即乙二酸)，丙二酸，琥珀酸(即丁二酸)，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，对氨基水杨酸，双羟萘酸等等酸。 

反之，通过用合适的碱处理，所述盐形式可以转化为游离碱形式。 

式(I)的化合物可以存在未溶剂化的和溶剂化形式。本文使用术语′溶剂化物′来描述包括本发明化合物和一或多种可药用溶剂分子例如水或乙醇的分子缔合现象。当所述溶剂是水时，使用术语′水合物′。 

值得注意的式(I)化合物是其中施加一个或多个下列限制的那些式(I)化合物： 

a)R¹是苯基甲基；或 

b)R¹是吡啶基甲基；或 

c)R¹是氢；或 

d)R²是甲基；或 

e)R³、R⁴和R⁵是氢。 

用式(III)的中间体将式(II)的中间体N-烷基化，通常可以制备式(I) 的化合物 

在式(III)和在下文中，W表示合适的离去基团，例如卤素，例如氯、溴等等；或磺酰氧基基团，例如甲磺酰氧基、4-甲苯磺酰氧基等等。