[发明专利]5－苯亚甲基－2，4－噻唑烷二酮衍生物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及5-苯亚甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物的用途，属于化学医药领域。

背景技术

目前已上市的2，4-噻唑烷二酮类(TZDs)药物如曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、环格列酮(ciglitazone)等主要用于治疗糖尿病。近几年研究发现TZDs在治疗心血管疾病、抑制牛皮癣、抗肿瘤方面也显示出较好的医疗价值。

抗动脉粥样硬化是TZDs对心血管最突出的作用，TZDs抗动脉粥样硬化的直接效应包括增加一氧化氮的生物利用度，减少白细胞和内皮细胞的相互作用，减少血管平滑肌细胞的迁移和增殖及巨噬细胞中胆固醇的外流等。

曲格列酮是AMP激酶的活化剂，对角质化细胞的增殖也有抑制作用。该药可改善器官培养的牛皮癣皮肤的组织学特征，临床试验表明，部分患者服用曲格列酮后其牛皮癣症状有实质性的改善。Bhagavathula等合成了一种对PPARγ有高亲和力的化合物BP-1107(式a)用于人皮肤的SCID(severe-combined immunodeficient)鼠移植模型进行试验，在体外试验中发现BP-1107是有效的角质化细胞生长抑制剂，显著降低了移植到SCID鼠的人牛皮癣皮肤的超常增生。

Richard等研究发现，服用浓度为1nmol/L的罗格列酮8小时后，结肠癌细胞表面的CXCR4的表达显著减少，其他4种TZDs[曲格列酮、吡格列酮、环格列酮，MCC555(b)]也表现出类似的活性。

5-苯亚甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物属于2，4-噻唑烷二酮类(TZDs)化合物。目前还未见5-苯亚甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物应用于医药领域，更未见其在制备治疗肝炎、结肠炎、免疫性心肌炎、胰腺炎和肺纤维化等免疫性疾病药物中的应用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一类5-苯亚甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物在制备治疗肝炎、结肠炎、免疫性心肌炎、胰腺炎和肺纤维化等免疫性疾病药物中的用途。

式I所示的5-苯亚甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物在制备治疗免疫性疾病药物中的用途，

其中，R₁为氢、卤代基、羟基或烷氧基；R₂为氢、卤代基、羟基或烷氧基。

优选的，R₁为氢、羟基或烷氧基；R₂为氢、羟基或烷氧基。

最优的，R₁为甲氧基；R₂为氢。

进一步的，所述免疫性疾病为肝炎、结肠炎、免疫性心肌炎、胰腺炎或肺纤维化等。

本发明的有益效果是：创造性通过实验证明了式I所示的5-苯亚甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物具有很好的治疗肝炎、结肠炎、免疫性心肌炎、胰腺炎、肺纤维化等自身免疫性疾病的作用，为该类药物的制备提供了一种新的选择。

附图说明

图1是对小鼠实验性自身免疫性心肌炎的疗效观察图，a为正常组，b为对照组，c为模型组，d为治疗组。

图2是对小鼠实验性自身免疫性心肌炎的疗效观察图，a为模型组，b为治疗组。

图3是血清转氨酶ALT的生化学评价对比图。

图4是血清转氨酶AST的生化学评价对比图。

图5是肝组织H&E染色进行病理切片观察图，a：ConA模型组，b：50mg/kg 5-(4-甲氧基苯亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮灌胃治疗组。

图6是RT-PCR及ELISA分析炎性细胞因子IL-10，IL-2的改变图。

图7是5-(4-甲氧基苯亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮治疗ConcanavalinA诱导的慢性肝炎的PE染色疗效观察，a：模型组，b：治疗组。

图8是5-(4-甲氧基苯亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮治疗ConcanavalinA诱导的慢性肝炎的免疫组化疗效观察，a：模型组，b：治疗组。

图9是5-(4-甲氧基苯亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮治疗博莱霉素诱导的肺纤维化的疗效观察，A：单纯Bleo组；B：Bleo+溶剂组；C：治疗组；D：单纯药物组；E：正常对照组。

图10是5-(4-甲氧基苯亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮治疗L-精氨酸诱导的急性坏死性胰腺炎的疗效观察图，a：血清AMY-P随时间的变化图，b：血清AMYL2随时间的变化图，1：模型组，2：治疗组。