[发明专利]聚乙二醇化重组人干扰素ω偶合物及其制备工艺

说明书

技术领域

涉及一种治疗对干扰素ω敏感的病毒感染的药物制剂，尤其是一种能够明显减少用药次数，具有长效作用的聚乙二醇化重组人干扰素偶合物以及其制备工艺。

背景技术

干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白质(主要是糖蛋白)，是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子。它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、影响细胞生长和分化、调节免疫功能等多种生物活性。根据干扰素蛋白质的氨基酸结构、抗原性和细胞来源，可将其分为：IFN-α、IFN-β、IFN-γ。IFN-ω属于IFN-α家族，其结构和大小与其它IFN-α稍有差异，但抗原性有较大的不同。自80年代以来，许多研究显示，干扰素除具有抗病毒、免疫调节的作用外，还具有明显的抗细胞增殖作用。

ω-干扰素(interferon omega，IFN-ω)是一类同干扰素α在基因序列上有60％同源性的新的干扰素分子，具有广谱抗病毒、抗细胞增殖和免疫调节的功能，ω干扰素是奥地利科学家Rudelf Hamptman等于1985年发现的I型干扰素，其与α干扰素功能相近，但抗原性不同。近年来，研究人员发现人ω干扰素具有同α干扰素、γ干扰素以及肿瘤坏死因子相似的，较强的抗病毒复制、抗细胞增殖等作用，其临床应用已逐渐展开。如美国Biomedicines公司重组人ω干扰素用于治疗丙性肝炎的临床试验已经进入II期临床。

蛋白质药物已成为当前药物研究开发的热点，在临床治疗中的地位日益重要。但蛋白质药物最大的问题是存在自身稳定性差、半衰期短及可能存在的免疫原性等限制。而采用聚乙二醇修饰蛋白质技术，可有效解决蛋白质药物的此类缺陷。

聚乙二醇(polyethleneglycol，PEG)是一种安全无毒、无活性的聚合物，常用于蛋白药物修饰。Davis，Abuchowski及其同事在20世纪70年代最先研究和开发出聚乙二醇化技术。研究显示聚乙二醇化能够改变药物动力学，进而可以改变治疗分子的药效学。美国FDA目前批准了几种聚乙二醇化蛋白质药物，其中包括聚乙二醇化干扰素α。大量临床研究表明它无论是单用还是与病毒唑合用治疗慢性丙型肝炎的疗效明显高于未经结构修饰的IFN-α。

临床上，广泛应用的聚乙二醇化干扰素包括先灵葆雅公司的开发的聚乙二醇化干扰素α-2b(商品名，佩乐能，PegIntron)；罗氏公司开发的聚乙二醇化干扰素α-2a(商品名，派罗欣，Pegasys)，通过与利巴韦林联合广泛用于慢性乙型和丙型肝炎的治疗。

本发明针对采用蛋白质药物自身存在的缺陷，采用聚乙二醇化技术修饰ω干扰素，提供了一种聚乙二醇分子与重组人干扰素ω的N末端结合，且一个重组人干扰素分子结合一个聚乙二醇分子的聚乙二醇化重组人干扰素ω药物的制备方法。有效提高蛋白质药物自身稳定性、延长半衰期短以及降低免疫原性，改变药动学，从而改变了药物的药效学，在临床作用方面具有很好的应用前景。

发明内容

本发明所要解决的首要技术课题是提供一种有利于工业化生产、且能明显减少用药次数、用于慢性肝炎临床治疗的聚乙二醇化重组人干扰素药物。

本发明涉及一种化学修饰的干扰素偶联物，其结构如I式所示：

R-L-M-NH-(rhIFN-ω)    I

其中，R表示具有C1~4烷烃端基的水溶性聚合物，

L表示O、N、NH原子，

M表示C1~6饱和脂肪烃亚基，

NH表示rhIFN-ω的N末端氨基，

rhIFN-ω表示基因重组人干扰素ω。

其中水溶性聚合物包括聚乙二醇、聚丙二醇、聚乳酸、聚合氨基酸、分支聚乙二醇、分支聚丙二醇、分支聚合氨基酸等，具有在5kDa~100kDa之间的分子量，优选的水溶性聚合物为聚乙二醇，具有在5kDa~40kDa之间的分子量；优选的聚乙二醇为，一端为甲基保护的聚乙二醇；结构式I式中所述L优选择为O原子或NH原子；其中所述M优选C3~4饱和脂肪烃亚基，最佳选择为直链亚丙基。