[发明专利]含雌激素受体拮抗剂的抗癌缓释注射剂

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种抗癌缓释注射剂及其制备方法，属于药物技术领域。具体而言，本发明提供一种含雌激素受体拮抗剂和/或雌激素受体拮抗剂增效剂的抗癌药物缓释剂，主要为缓释注射剂和缓释植入剂。

(二)背景技术

很多肿瘤的发生与雌激素代谢异常有关。其中，最典型的是乳腺癌、卵巢癌、肺癌、消化道肿瘤等。因此，利用雌激素受体拮抗剂或芳香化酶抑制剂对上述肿瘤有明显的抑制作用。如，氟维司群(fulvestrant，商品名为Faslodex)是一类新的雌激素受体拮抗剂，2002年9月美国FDA已批准其用于治疗激素受体阳性转移性乳腺癌。氟维司群是无激动剂作用的雌激素受体拮抗剂，它结合、阻滞和降解乳腺癌细胞内的雌激素受体。而芳香酶抑制剂则减少体内雌激素数量。绝经后妇女体内雌激素来源于肾上腺产生的雄激素，雄激素只在周围组织芳香化酶作用下才转变为雌激素，芳香化酶抑制剂使芳香化酶失去作用，雄激素无法转化为雌激素，从而阻断了雌激素作用下的肿瘤细胞生长。此类药物的代表是阿那罗唑(anastrozole，商品名为Arimidex)和依西美坦(exemestane，商品名为Aromasin)。另外，他莫昔芬除阻滞雌激素受体外还有一些雌激素作用。这种独特的作用模式决定了其独特的治疗形式。

作为一类常用的化疗药物，雌激素受体拮抗剂已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，而且作用效果较为明显。然而，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。不仅如此，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤维蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503))。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J SurgOncol.1998 Oct；69(2)：76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物局部应用可能在某种程度上解决药物浓度的问题，然而药物植入等手术操作较复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其有效的实施。

除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”(参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)：484-93))。

因此，便于在肿瘤局部维持高的药物浓度以及增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的制剂和方法便成为一个重要研究课题。

(三)发明内容

雌激素受体拮抗剂作为一类新的抗癌药物，已广泛用于治疗多种肿瘤。然而，在应用过程中，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。