[发明专利]含苯达莫司汀的复方抗癌缓释注射剂

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种含苯达莫司汀的复方抗癌缓释注射剂，属于药物技术领域。具体而言，本发明提供一种同载苯达莫司汀和其增效剂的缓释注射剂或缓释植入剂，其中的苯达莫司汀增效剂为烷化剂和/或激素类抗癌药物。

(二)背景技术

目前癌症的治疗仍主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中手术治疗不能清除散在的瘤细胞，因此常复发或导致肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)。

化疗药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)和孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997 Oct；64：268-273)。还可参见中国专利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申请号001111264，001111272)及美国发明专利(专利号6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。

然而，实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503))。不仅如此，肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感，常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。

除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期48-493页(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)：48493)。

因此，研制一种有效的抗癌药物或治疗方法便成为当前的一项重要课题。本发明正是针对现有技术的不足，提供一种新的抗癌药物组合物，可有效地抑制肿瘤细胞生长，并能够增强其它药物的治疗肿瘤效果，减少复发。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种含苯达莫司汀的抗癌缓释注射剂，属于药物技术领域。具体而言，本发明提供一种同载苯达莫司汀和其增效剂的缓释注射剂或缓释植入剂，其中的苯达莫司汀增效剂为烷化剂、嘌呤衍生物和/或激素类抗癌药物。

苯达莫司汀和烷化剂和/或激素类抗癌药物单独应用时均能抑制肿瘤生长，联合应用时还能增加肿瘤细胞对相互的敏感性。国内外已广泛用于治疗多种实体肿瘤。然而在应用过程中，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。

本发明发现，许多苯达莫司汀增效剂与苯达莫司汀合用可使其抗癌作用相互加强；除此之外，将烷化剂和/或激素类抗癌药与苯达莫司汀的组合物制成抗癌药物缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。以上意外发现构成本发明的主要内容。

本发明的一种形式是缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成：

(A)缓释微粒，由重量百分比如下的成分组成：

生物有效成分    0.5-60％

缓释辅料        41-99.9％

助悬剂          0.0-30％

(B)溶媒，分为普通溶媒和特殊溶媒。