[发明专利]异甜菊醇衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类异甜菊醇的衍生物。

背景技术

异甜菊醇((4α，8β，13β)-13-甲基-16-氧代-17-去甲贝壳杉烷-18-酸，3)属于四环二萜类化合物，为 天然甜味剂甜菊苷的酸水解产物。

已有药理研究表明异甜菊醇可减少心肌细胞ATP水平，发挥抗心肌缺血作用；可降低细胞内钙离 子浓度，使血管舒张，降低血压；可抑制单糖转运，减少葡萄糖生成；可抑制polα活性，预防肿瘤细 胞生长。且异甜菊醇来源于甜菊苷，甜菊苷作为天然甜味剂具有原料易得、成本低、毒副作用低等特 点。但异甜菊醇半衰期仅30min，易被机体迅速清除；异甜菊醇脂溶性较强，生物利用度并不高。

发明内容

本发明的目的是选择异甜菊醇作为先导化合物，利用前药原理、拼合原理、生物电子等排原理等 对其进行合理结构修饰，从而提供一类生物利用度及选择性高，药理活性强的异甜菊醇的衍生物。

本发明的另一目的是提供上述异甜菊醇衍生物在调节血糖方面或治疗心血管疾病方面的应用。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种式(I)或式(II)的异甜菊醇衍生物，

其中，

A为环戊烷、环戊酮、戊内酰胺、取代环戊烷、取代环戊酮或取戊内酰胺，其中取代基为羟基、 硝基、卤素或含氮杂环酸基；A优选为环戊烷、环戊酮、戊内酰胺或取代环戊烷，其中取代基为羟基、 硝基、卤素、吡咯甲酸基、嘧啶甲酸基或吡啶甲酸基；A最优选为环戊烷、环戊酮、戊内酰胺或取代 环戊烷，其中取代基为羟基或吡啶甲酸基；本发明的A环特别涉及以下三种：

R为烷基、取代烷基、-COOR₂或-COO(CH₂)_n-O-R₄，其中取代烷基中的取代基为羟基、硝基或卤 素；R优选为烷基、取代烷基、-COOR₂或-COO(CH₂)_n-O-R₄，其中取代烷基中的取代基为羟基、硝基 或卤素；R最优选为C1～4羟烷基、-COOR₂或-COO(CH₂)_n-O-R₄。

R₂为烷基或取代烷基，其中取代基为羟基、硝基或卤素；R₂优选为C1～6烷基或C1～6羟烷基。

R₄为烷基酰基、硝基、杂环酰基、取代杂环酰基、芳香酰基或取代芳香酰基，其中所述的取代基 为卤素或硝基；R₄优选为C1～6烷基酰基、硝基、杂环酰基、苯酰基或取 代苯酰基，其中所述的取代基为卤素或硝基；最优选为C1～4烷基酰基、硝基、吡啶甲酰基、苯甲酰 基、卤代苯甲酰基或硝基苯甲酰基。

n或m分别为1～6的整数，优选为1～4的整数，其中m最优选为1。

式II化合物中的两个A基团不必完全相同，即可以分别独立地为取代或非取代的环戊烷、环戊 酮、戊内酰胺；其中两个母环中的桥键优选为C1～4的直链烷基，最优选为C1和C4的直链烷基。

本发明中所述的烷基，一般是指C1～8的烷基，优选为C1～6的烷基，最优选为C1～4烷基， 其中并不仅限于直链烷基。

本发明中所述的含氮杂环酸基一般指含氮杂环的甲酸基，如吡啶甲酸基；而本发明所涉及到的含 氮杂环是指含有一个或多个氮原子的杂环化合物，如吡咯、咪唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、喹啉等，优选 为吡啶或嘧啶。

本发明所述的杂环酰基一般是指杂环甲酰基，优选含氮杂环甲酰基，其中含氮杂环的概念如上所 述，具体如吡啶甲酰基、嘧啶甲酰基等。

本发明所述的芳香酰基是指芳香基甲酰基，其中芳香基团一仅指苯，还包括非苯芳烃基或萘基等。

本发明中所述的烷基酰基是指烷基甲酰基，其中烷基的概念如上所述。

本发明中所述的羟烷基，含有羟基的烷基，其分子式中并不仅限于一个羟基，也包含2个或多于 2个羟基的烷基。

本发明的化合物的制备从异甜菊醇开始，根据R基团的不同，可采用不同的方法。当R基团为 -COOR₂型时，可直接采用酯化反应制备，如