[发明专利]氮杂糖类化合物及其合成方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及氮杂糖类化合物，尤其涉及一类N-烷基化氮杂糖类化合物、其可药用的盐及其合成方法，本发明还涉及该N-烷基化氮杂糖类化合物在治疗Gaucher病以及作为免疫抑制剂的药理用途，属于药物化学领域。 

背景技术

Gaucher病(中文也叫戈谢病或高雪氏病，戈谢病也称脑苷脂沉积症)属于溶酶体蓄积症的一种，是一种先天性脂质代谢障碍性疾病，是常染色体隐性遗传病(T.D.Butters，Curr.Opin.Chem.Biol 2007，11，412.)。由于β-葡萄糖脑苷脂酶(β-Glc)缺乏，导致其底物葡萄糖脑苷脂不能正常降解，而在溶酶体中贮积，溶酶体随之肿胀，细胞功能受到严重影响，主要累及骨髓、肝、脾、淋巴结等单核吞噬系统。临床表现包括肝脾大、贫血、血小板减少、容易出血和青紫，骨骼破坏和在一些病例中肺受累。依据神经系统受累的程度分为3种临床类型。1型称无神经型或成人型，是最常见的类型，主要累及周围器官，在定义上与神经症状无关；2型为急性神经病型或婴儿型，婴儿期发病，有严重神经系统受累，多于围生期或出生1年内死亡；3型为亚急性或慢性神经病型，有不同程度的系统受累至少有一种神经系统表现，包括运动失调、肌阵挛及癫痫发作，预后不良，通常于儿童或青春期死亡。目前该病的治疗主要用酶替代疗法，酶法对肝脾大等内脏系统症状有改善，但由于酶无法通过血-脑屏障而对中枢神经系统症状无效。作为酶替代疗法的补充，后来出现的底物减少疗法是利用葡萄糖基脑苷脂转移酶抑制剂来抑制葡萄糖脑苷脂的合成，氮杂糖类化合物N-丁基-脱氧野尻霉素(NB-DNJ，miglustat， )作为口服药物在临床上使用。但是由于明显产生的副作用，miglustat只被推荐使用于1型中酶替代疗法不适用的病人(G.M.Pastores，N.L.Barnett，E.H.Kolodny，Clinical Therapeutics 2005，27，1215.)。分子伴侣疗法是近年出现 的一种新方法，是利用小分子的酶的底物类似物作为一种“分子伴侣”与突变酶结合，帮助其正确折叠，经过加工后最终能正确定位于溶酶体，发挥水解作用(参见J.-Q.Fan，Trends Pharmaco1.Sci.2003，24，355.)。分子伴侣疗法综合了酶法的副作用小的特点和底物减少疗法的口服生物利用性及可通过血脑屏障的特点，是一种新兴的非常具有潜力的Gaucher病的治疗方法，目前还没有上市的药物。 

免疫抑制剂是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物。目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。然而现有的应用于临床上的免疫抑制剂，比如环孢菌素A(cyclosporin A)，他克莫司(tacrolimus)，霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)和西罗莫司(sirolimus)等都具有明显的毒副作用。这些副作用包括肾毒性，神经毒性，感染，癌症，高血脂，高血糖等很多方面。虽然已经发展了很多针对器官移植病人的治疗方法，但是发现有效低毒的免疫抑制剂仍然非常迫切。