[发明专利]TNF-α结合肽和TNFR1封闭肽及其在治疗TNF相关疾病中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物技术，特别涉及能拮抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)生物学活性的TNF结 合肽、TNFR1封闭肽等小分子多肽及TNFR1封闭肽-Fc融合蛋白。

背景技术

TNF-α是一类重要的促炎症细胞因子，是促炎细胞因子瀑布反应中的起始因子，可促进 一系列促炎细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8等)的释放。临床研究证实：在多种感染或非感 染性炎症及其并发症(如类风湿性关节炎等自身免疫病、内毒素休克、急性肝坏死、Crohn′s 病等)的发生和发展中，全身或炎症局部TNF-α产生增加起着关键作用；体内TNF-α水平过 高，往往预示病人预后不良。在动物实验中，单一应用大剂量TNF-α即可直接导致内毒素样 休克，而用抗TNF抗体则可减轻及阻止内毒素性休克的发生。转TNF-α基因小鼠易患慢性关 节炎；最近报道给大鼠输入TNF-α可诱导胰岛素抵抗，此为II型糖尿病发生的重要机制。 (Williams RO，Methods Molecular Biology，2006，361：265-284；Yano Y等，Diabetes Care， 2004，27(3)：844-845。)

与TNF发病相关的疾病的发病率在国内外呈大幅度上升的趋势。例如，全球II型糖尿病 患者总人数已超过1.5亿人，预计到2025年将达到3亿人；在我国大城市中，20岁以上人群 的II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)发病率达到10％，另有10％为糖调节异常，即每5 个成年人中就有一个糖代谢异常。在我国，目前已有类风湿性关节炎患者400万以上，患病 率达总人口的0.32-0.34％，Crohn′s病(人群溃疡性结肠炎)、银屑病、强直性脊柱炎以及 系统性红斑狼疮等的与TNF发病相关的疾病的发病率在我国正在逐年上升。

由于TNF-α在多种疾病中有重要的致病作用，因此，以TNF-α或TNF受体为靶点设计药 物，有效阻断上述病理过程，治疗TNF相关疾病，成为国际药学界研究开发的热点(Steed Paul M等，Science，2003，301，1895～1898；Scott D.L.等，The New England Journal of Medicine， 2006，355：704-712)。目前，国际上已获FDA和EMEA(European Medicines Evaluation Agency) 正式批准，在美国和欧洲已进入临床试用阶段的抗TNF-α试剂主要有抗TNF抗体：鼠人嵌合 单克隆抗体(IgG1)，商品名为infliximab、cA2、Remicade或Centocor，(Centocor，Inc，Malvern， PA，FDA licensed.#1242，8/24/1998)静脉注射，人源化抗TNF抗体adalimumab(商业名： Humira，CDP571 License 12/2002)，全人源化抗体(D2E7)也已问世。可溶性TNF受体： TNFR1-Fc融合蛋白(Etanercept、Enbrel或Immunex)(Immunex Corp，Seattle，WA，License #1132，6/6/2000)。

上述商品化的抗TNF-α试剂(抗TNF抗体、可溶性TNF受体)虽然已取得较好的临床 治疗作用，但仍然存在一系列问题，如存在潜在的副作用、来源受到限制、生物稳定差、价 格昂贵等。目前，临床试验已发现上述抗TNF-α试剂(抗TNF抗体、可溶性TNF受体)存 在导致红细胞和血小板减少、结核感染、上呼吸道、尿路感染、皮疹、发热、低/高血压等副 作用，严重者有可引发肿瘤。目前，研究开发安全性好、毒副作用小、成本低的小分子TNF-α 拮抗剂已受到人们的关注。(Steed Paul M.等，Science，2003，301，1895～1898；Gonzale-Rey E 等，Proc Natl Acad Sci U S A，2006，103(11)4228-4233。)