[发明专利]多卤代杂环烯酮缩胺衍生物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有潜在药物活性的多卤代杂环烯酮缩胺衍生物(I)及其合成方法。

背景技术

杂环烯酮缩胺，又称环状1，1-烯二胺或环状烯酮N，N-缩醛，是一类具有合成价值的多功能反应中间体。虽然最早的有关杂环烯酮缩胺的报道可追溯到二十世纪五十年代(W.J.Middleton，V.A.Engelhardt，J.Am.Chem.Soc.，1958，80，2788.)，但是直到八十年代才逐渐引起化学家们的注意，并将其作为合成砌块广泛地应用到有机合成中。从二十世纪八十年代至今，杂环烯酮缩胺化学在中科院化学所黄志镗院士课题组的大力研究下获得了前所未有的发展。由于杂环烯酮缩胺属于杂环生物碱类似物，部分研究表明杂环烯酮缩胺类化合物及其衍生物具有抗菌、杀虫、抗肿瘤等广泛的生理活性，如化合物1(B.Milczarska，H.Foks，K.Mikolajczyk，et al.Acta Poloniae Pharm.，2000，57，307-310)对结核分支杆菌具有较好的抑制作用。化合物2(S.N.Suryawanshi，S.Pandey，Rashmirathi，et al.Eur.J.Med.Chem.，2007，42，511-516)对抗原虫具有抑制作用。而化合物3(B.E.Maryanoff，S.O.Nortey，J.J.McNally，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1547-1552)为GABAA受体密切相关。

杂环烯酮缩胺类化合物及其衍生物逐渐引起了医药和农药科研人员的重视。所以对杂环烯酮缩胺类化合物进行结构修饰或合成其类似物对高通量筛选出具有优良药物活性的药物具有重要的意义。

由于氟原子的模拟效应、电子效应、渗透效应等特殊性质，氟元素的引入会使化合物的生物活性倍增，而含氟有机物被公认为环境友好化合物。含氟药物的研究开发成为药物开发的热点。科学工作者合成了越来越多的含氟医药、染料和各种添加剂，并相继投入市场。所以合成多卤代特别是多氟代的杂环化合物在药物开发方法同样具有重要的意义。

然而在药物的研究开发中，由于传统的合成方法由于使用大量的有机溶剂甚至是毒性较高的溶剂，从而造成环境污染，对人类的生存及发展带来诸多问题。为实现可持续发展，实现对环境友好的有机合成成为化学工作者迫切需要研究的课题。而无溶剂反应除了可取代传统有机溶剂、减少污染外，还因为它们为反应分子提供了新的介质环境，因而使反应的转化率得到改变和提高，并使分离提纯等过程较容易进行。所以采用无溶剂法合成具有多卤代结构，同时具有氢化咪唑或嘧啶等结构的杂环化合物具有十分重要的创新性及理论及现实意义。

本发明采用了环境友好的无溶剂法合成多卤代杂环烯酮缩胺衍生物。该合成方法创新性用于本发明化合物的合成，为抗肿瘤及抗菌杀虫等药物的研究开发具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有潜在药物活性的多卤代杂环烯酮缩胺衍生物(I)及其合成方法。

本发明所提供的多卤代杂环烯酮缩胺衍生物，结构如式(I)所示

R为氰基、酯基、硝基、羰基、氟原子、氯原子；R₁为卤原子、氢原子、芳胺基、烷胺基、烷氧基、烷硫基、烷基、芳基；R₂为氰基、硝基、酯基、羰基；R₃为芳酰基、杂芳酰基、稠芳酰基、稠合杂芳酰基、硝基、酯基、氰基、烷酰基；X为卤原子；Y为卤原子；Z为NH、NR’、氧、硫；R’为烷基；n为0，1，2。

本发明多卤代杂环烯酮缩胺衍生物的合成方法如下：

将式(II)结构的化合物在无溶剂条件下与式(III)结构的化合物加热反应，得到所述式(I)结构的多卤代杂环烯酮缩胺衍生物。

本发明利用简单易得的原料(II)出发通过一步反应得到具有潜在药物活性的目标化合物(I)。该发明的合成工艺简单，产率高，产物稳定。更为重要的是，本发明化合物具有多个反应位点，是有机合成中重要的合成子，通过该合成子可以实现分子多样性化合物的合成，提高筛选出具有药物活性分子的可能。该方法在杂环化学及药物研究方面都具有重要意义。该发明实现了无溶剂平行高效合成多卤代杂环烯酮缩胺衍生物库，而且真正实现了分子多样性。且具有产率高，路线简单、快速等特点。

附图说明

图1为化合物I-B的核磁共振氢谱图；

图2为化合物I-B的核磁共振碳谱图；

图3为化合物I-B的核磁共振氟谱图；

图4为化合物I-C的核磁共振氟谱图；