[发明专利]一种合成环丙基硼酸的新工艺

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种有机化合物的合成方法。

二、背景技术：

在药物活性分子中，环丙基做为一个通常的结构单元越来越普遍，并且经常作为一个取代基被引入用来考察结构活性关系。在药物合成中，在杂环和芳香环上引入非取代的环丙基通常需要相应的乙烯基化合物重氮甲烷化[参考文献：Turner，W.R.；Suto，M.J.Tetrahedron Lett.1993，34，281.]或Suzuki偶联[参考文献：For recent reviews，see：(a)Suzuki，A.J.Organomet.Chem.1999，576，147.(b)Chemler，S.R.；Trauner，D.；Danishefsky，S.J.Angew.Chem.，Int.Ed.2001，40，4544.]等。近些年来，采用钯催化的环丙基硼酸和相应的氯代或三氟磺酸代化合物进行Suzuki偶联，已成为引入环丙基基团普通采用的方法[参考文献：(a)Chen，X.；Goodhue，C.E.；Yu，J-Q.J.Am.Chem.Soc.2006，128，12634.(b)Tsuritani，T.；Strotman，N.A.；Yamamoto，Y.；Kawasaki，M.；Yasuda，N.；Mase，T.Org.Lett.2008，10，1653.(c)Lemhadri，M.；Doucet，H.；Santelli，M.Synth.Commun.2006，36，121.]。然而，环丙基硼酸作为偶联反应的重要原料之一，其合成方法文献报道很少。已有的文献Wallace，D.J.；Chen，C.Tetrahedron Lett.2002，43，6987.合成路线如下：

采用商业可以得到的环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液，缓慢加入到1.3当量冷却至-78℃的硼酸三甲酯中，随后缓慢升至室温反应6小时。加入盐酸水溶液淬灭反应后，常规后处理得到环丙基硼酸粗品，经过二氯甲烷/正己烷重结晶后得到产品，收率56％。该合成路线需要深冷低温反应，得到的最终产品中通常含有5-10％无机硼酸。这些不利的反应特点限制了环丙基硼酸的放大工业化合成，因此寻找一种可以避免深冷低温，产品纯度高，适合工业化生产的合成工艺是非常必要的。

三、发明内容

本发明的目的是克服上述不足问题，提供一种合成环丙基硼酸的新工艺，工艺稳定性好，操作简便，产率高，易于工业化生产。

本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：一种合成环丙基硼酸的新工艺，具体步骤为：

a)环丙基锂的合成：以环丙基溴为原料，在无水醚类溶剂中与金属锂在0～40℃反应得到环丙基锂；

b)环丙基硼酸的合成：在-10～40℃温度条件下将a)步的环丙基锂转移至XB(NR)₂溶液中，式中X为卤素，R为烷基，保温搅拌2-10小时，然后加入水淬灭掉过量的XB(NR₂)₂，再加入酸调节PH值2-3，分液干燥处理后得到环丙基硼酸粗品，经过烷烃类溶剂打浆处理后得到的环丙基硼酸。

所述具体步骤为：

a)环丙基锂的合成：环丙基溴与金属锂按摩尔比1∶2.2～1∶9，在无水的醚类溶剂中，0～40℃反应2-5小时，生成环丙基锂的醚类溶液；

b)环丙基硼酸的合成：将步骤a)得到的环丙基锂的醚类溶液，按环丙基锂与XB(NR₂)₂摩尔比1∶1.0～1∶1.6转移加入XB(NR₂)₂的芳烃或烷烃溶液中，在温度-10～40℃下反应2-10小时，得到环丙基锂与XB(NR₂)₂进行取代反应产物；将取代反应产物水解，加入15％酸性水溶液调节PH值为2～3，处理后得到环丙基硼酸。

本发明的合成路线如下式：

式中：

X为卤素，包括氯，溴，碘和甲氧基，异丙氧基等；

R为烷基，包括甲基，乙基，异丙基，正丁基，异丁基等；

所述a)环丙基锂的合成中醚类溶剂包括乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚，乙二醇二甲醚，四氢呋喃等。

所述b)环丙基硼酸的合成中溶剂为芳烃或烷烃类溶剂，包括苯，甲苯，正己烷或环己烷等。

所述酸化采用的酸为盐酸、磷酸、硫酸、硝酸或冰醋酸等。

所述a)环丙基锂的合成中，环丙基溴与金属锂反应过程中，除了生成目的产物环丙基锂，还有溴化锂生成以及剩余的锂屑。