[发明专利]环孢素A注射用微乳制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种含有环孢素A的注射用微乳制剂， 及该注射用微乳制剂的制备方法。

背景技术

环孢素A(cyclosporine A，CysA)是由11个氨基酸组成的环性多 肽类物质，是一种新型的强效免疫抑制剂。该药于1969～1970年由Borel 发现，是由霉菌培养而产生的代谢物再经提取而得。1972年发现它具有强 大的免疫抑制作用，对T淋巴细胞活化和增殖有特异性的抑制作用。1978 年首次用于临床，并获得成功从而大大降低了移植患者的死亡率，目前已 广泛应用于实体器官和骨髓移植后的抗排斥反应，是一种广受欢迎的新型 免疫抑制剂。

环孢素A因含疏水性氨基酸较多，故不溶于水，但能溶于甲醇、乙醇、 丙酮等多种有机溶剂。临床使用的CysA注射剂为山德士公司生产的 Sandimmun Sandoz，是一种静脉注射浓缩液。每mlCysA注射剂含CysA50mg、 聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL，为一种表面活性剂)650mg及体积含量33％ 的乙醇。由于其中含有65％以上的增溶剂聚氧乙烯蓖麻油，易导致过敏反 应和组胺释放、肾血流量和肾小球滤过率的降低、胆汁郁塞、并毒害细胞、 神经毒性和肝脏毒性等副作用，因此在某种程度上限制了该药的使用。故 开发不含EL的CysA注射剂具有重要意义。如果将其开发成环孢素A微乳 注射剂可以减少表面活性剂的用量，提高药物的疗效，会给那些进行器官 移植手术后不能口服的病人带来福音。

发明内容

本发明的目的是提供一种环孢素A注射用微乳制剂，该注射用微乳制 剂克服了原有注射剂的不足，不含易导致过敏反应的聚氧乙烯蓖麻油(EL)， 具有无毒低刺激性的特点，提高注射给药的安全性。

本发明的另一个目的在于提供该注射微乳制剂的制备方法。

与市售的环孢素A注射剂相比，这种新剂型采用安全、生物相容性的 非离子表面活性剂聚乙二醇(660)-12-羟基硬脂酸(Solutol HS-15)和 卵磷脂等作为乳化剂，替代市售注射剂中易导致过敏反应的增溶剂聚氧乙 烯蓖麻油，从而提高用药的安全性。该制剂具有功效成分明确、乳化剂用 量小、药效显著以及副作用小等特点。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明所提供的CysA微乳注射制剂，包括以下主要成份：CysA为活 性成分；注射用油，如中碳链三甘油酯(米格列醇)、大豆油或三辛酸癸酸 甘油酯等为油相；安全、无刺激性的非离子表面活性剂如聚乙二醇(660) -12-羟基硬脂酸(Solutol HS-15)和卵磷脂等为表面活性剂；聚乙二醇-400 (PEG-400)和乙醇等为助表面活性剂；注射用水适量。

本发明环孢素A注射用微乳制剂的各组成成份的重量百分比如下：

主药             1％-5％CysA

油相             1-30％中碳链三甘油酯(如米格列醇等)

表面活性剂       1％-10％卵磷脂，1％-30％HS-15

助表面活性剂     1％-10％PEG-400，1％-30％乙醇

注射用水         适量，补充至100％

上述配方中溶剂为注射用水；油相采用米格列醇、大豆油或三辛酸癸 酸甘油酯等；表面活性剂采用HS-15和卵磷脂；助表面活性剂采用PEG-400 和乙醇；其中环孢素A与油相的优选重量比为1:(1-5)；油相与乳化剂的 优选重量比为1:(1-10)。

最优处方如下：

CysA               2.5％

油相               9％中碳链三甘酯

表面活性剂         6％卵磷脂，12％HS-15

助表面活性剂       6％PEG-400，12％乙醇

注射用水           适量，补充至100％

制备工艺：