[发明专利]一种纳微结构药物颗粒的制备方法及装置

说明书

技术领域

本发明属于药物制备领域，特别涉及一种纳微结构药物颗粒的制备方法及 装置。

背景技术

与传统药物颗粒相比，纳微结构药物颗粒具有溶解性能好、生物利用度 高、毒副作用小，以及可实现靶向输运等优点。因此，纳微结构药物的研究 开发已成为现代制药学发展的重要方向之一。

目前，制药工业中得到药物颗粒最通用的方法是液相结晶法。液相结晶 法根据析出晶体的原理不同，又可分为冷却结晶法、蒸发结晶法和沉淀结晶 法等，其中，以沉淀结晶法在纳微结构药物颗粒的制备中应用最广泛。

工业上，沉淀结晶过程按照操作方式可分为连续结晶和间歇结晶。连续 结晶具有生产能力大、能耗小、操作成本低等特点。但是，这种结晶方式也 有其故有的缺点。在连续结晶过程中，待结晶的物料得到充分混合的时间较 短，因此，仅适用于成核诱导特征时间为1ms级快速结晶体系。然而，很多 药物的结晶过程成核诱导特征时间较长(远大于1ms级)，晶体的成核速率 较慢，无法在短时间内结晶充分形成稳定的晶体。因此，这类结晶体系如采 用连续结晶操作，生产的结晶悬浮液不能完全达到平衡态，有可能在结晶出 口管道或其他部位继续结晶，出现不希望有的固体沉积现象。并且，需要将 结晶悬浮液放入一个中间贮槽中，等待它达到平衡态后再继续后续操作。而 间歇结晶操作由于可有效延长待结晶物料的混合时间，从而使产生的结晶悬 浮液达到热力学平衡态，比较稳定。此外，间歇操作便于批间对设备进行清 理，可防止批间污染，保证药的高质量。因此，在制药工业中，很多药物的 制备往往只有使用间歇操作才能生产出指定纯度、粒度分布和晶型的合格产 品。

机械搅拌冷却式结晶器是常规的沉淀结晶器，外观为圆柱形容器，多为 不锈钢材质。器内装有搅拌器，以电机驱动进行搅拌。待结晶的物料可以从 器顶的进料口加入，结晶产品可以从器底的出料口排出。这类设备在结晶过 程中将搅拌桨插入待结晶料液其中，通过搅拌桨的转动使器内的所有物料进 行混合后析出晶体。同时夹套内通以液态介质与器内的物料进行换热达到控 制温度的目的。但是该类设备在实际应用中，由于搅拌桨的局限性往往导致 设备内混合不均匀，甚至出现混合死区，从而导致器内各点浓度分布不均一， 成核过程在非均匀的微观环境中进行，微观混合状态严重影响了成核过程， 这就使得所制备的颗粒粒度分布不均、批次间重现性差。此外，当需要得到 较小颗粒或结晶规模较大时，通常需要搅拌桨高速旋转，能耗巨大。

超重力法克服了传统结晶设备的缺点，在旋转填充床中利用旋转产生的 离心力模拟超重力环境，当液体在多孔介质(转子中的填料层)中流动接触 时，使液体的表面张力变得微不足道，在巨大的剪切力下被撕裂成纳米级的 膜、丝和滴，产生巨大的和快速更新的相界面，使相间的传递速度比传统的 塔器中的提高1～3个数量级，微观混合和传质过程得到极大强化。连续式超 重力旋转填充床装置在早期专利(中国专利CN91111028.3，CN91109255.2， ZL95215430.7)中已经公开。该装置适用于一些成核诱导特征时间为1ms级 的快速药物结晶体系的制备，其具体应用详见早期专利(中国专利 ZL95105344.2，ZL03128673.9，ZL02127654.4，美国专利US2006/020130，欧 洲专利EP1619198A1等)。但是当该装置应用于成核诱导特征时间较长的药 物结晶体系时，所得产品结晶不完全、结晶性差、收率低。在后续处理中晶 体将继续生长，使颗粒大小难以控制，无法达到所需的纳微结构要求。

发明内容

本发明提供了一种纳微结构药物颗粒的制备方法以及可以实现间歇结晶 的装置。本发明提供的制备方法及装置具有操作工艺简单、能耗少、效率高、 成本低、易于规模化生产，具有良好的工业化前景等特点。

本发明提供的可以实现间歇结晶的装置为内循环超重力旋转填充床(简 称内循环RPB)，其特征在于，包括一个内循环RPB的腔体，内循环RPB的 腔体的进料口位于内循环RPB的腔体的顶部，出料口位于内循环RPB的腔体 的底部，内循环RPB的腔体的壳体带有控温夹套；内循环RPB的腔体内设有 由含填料层的转子与液体提升器)组成的料液混合装置；转子位于腔体的上部 与电机相连，转子下端与提升器相连。

上述装置中，内循环RPB的腔体的顶部带有便于洗涤转子的洗涤口。

上述装置中，转子中的填料是普通金属丝网、烧结或压制成型的整体金 属丝网填料。