[发明专利]包含α-2-δ配体的药物产品及其用途

说明书

本申请是中国发明专利申请(申请日为2003年12月03日、申请号为 200380105291.0、发明名称为“治疗下泌尿道症状的α-2-δ配体”)的分案 申请。

本发明涉及α-2-δ配体及其药学上可接受的衍生物的新用途。特别是， 本发明涉及加巴喷丁和普加巴林的新用途。

下泌尿道症状(LUTS)包括三类症状：刺激症状、阻塞症状和排尿后症 状。刺激症状包括尿急、尿频和夜尿症，其与膀胱活动过度(OAB)和良性前 列腺增生(BPH)有关。

膀胱活动过度(OAB)被定义为伴有或没有欲望性尿失禁的尿急，并通常 伴有尿频和夜尿症[Abrams等人，Neurourology and Urodynamics 21： 167-178(2002)]。男性和女性的OAB患病率相似，美国有大约16％的人口 患有该症状[Stewart等人，Prevalence of Overactive Bladder in the United States：Result from the NOBLE Program；摘要发表于the 2^nd International Consultation on Incontinence，2001年7月，法国巴黎]。

术语湿性OAB和干性OAB分别描述了伴有或没有尿失禁的OAB病人。 直到最近，OAB的主要症状被认为是尿失禁。但是，随着新术语的出现， 该症状对于大量的非失禁病人(即干性OAB病人)来说很显然是没有意义 的。因而，Liberman等人近来的研究[Health Related Quality of Life Among Adults with Symptoms of Overactive Bladder：Results From A US Community-Based Survey；Urology 57(6)，1044-1050，2001]调查了所有的 OAB症状对于美国人口的社会样本的生活质量的影响。该研究显示与对照 组相比，无任何明显尿失禁的患OAB个体生活质量受损。

BHP是一种慢性发展疾病，其可以导致诸如急性尿潴留、复发性泌尿 道感染、膀胱结石和肾功能不全等并发症。男性中与BPH相关的LUTS患 病率和平均严重性随着年龄而增加。

BHP导致前列腺体积增大、尿道和膀胱流出道梗阻以及膀胱功能的次 级变化。该作用表现为存储(刺激)和排泄(阻塞)症状。

已经描述了适用于大量适应症的α-2-δ配体。最著名的α-2-δ配体是加 巴喷丁(I)，被称为其是1-(氨基甲基)-环己基乙酸，最早描述于 包括US4024175的专利同族的专利文献中。

该化合物已批准用于治疗癫痫和神经性疼痛。

第二种α-2-δ配体，普加巴林(II)，((S)-(+)-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸)， 描述于欧洲专利申请公开号EP641330中，作为抗惊厥治疗剂用于治疗癫痫， 以及描述于EP0934061中，用于治疗疼痛。

近来，国际专利公开号WO02/085839描述了具有下式的α-2-δ配体， 它们用于治疗大量适应症，包括疼痛：

其中，R¹和R²各自独立地选自H、直链或支链的1-6个碳原子的烷基、3-6 个碳原子的环烷基、苯基和苄基，其条件是除了式(XVIII)的三环辛烷化合 物之外，R¹和R²不同时为氢。

α-2-δ配体的其它例子是下面所示的化合物：

本发明有用的环状α-2-δ配体由下式(I)或其药学上可接受的盐表示：

其中X是羧酸或羧酸生物电子等排体；

n为0，1或2；和