[发明专利]艾拉莫德的固体分散体及其制备方法和药物应用

说明书

技术领域 本发明属于制药技术领域，涉及艾拉莫德的固体分散体、及其制备方 法和它在药物中的应用。

背景技术 艾拉莫德(Iguratimod，T-614，CAS RN:123663-49-0)，化学名称为 N-[3-(甲酰胺)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，英文名: N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-7-yl]-methanesulfona mide，分子结构式如下：

分子式C₁₇H₁₄N₂O₆S，分子量374.4。

艾拉莫德是一种新的选择性抑制环氧化酶-2的非甾体抗炎药，具有解热镇痛、 抗关节炎、免疫调节作用，对治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和强 直性脊柱炎具有优异的疗效，也可以缓解肌肉、软组织的损伤而引起的疼痛及关节 疼痛等，它不仅能选择性抑制环氧化酶-2，而且能调节T-细胞，可抑制细胞因子(包 括白介素-1，6，8)的产生和抑制淋巴细胞的增生，具有自身免疫调节作用，疗效确切， 副作用小，起效迅速，且对其它药物治疗无效的患者有效。

日本特开2001-240540的特许公报公开了艾拉莫德的化合物结构、制法和用 途；中国专利申请公开号CN1931159A公开了一种微粉化的艾拉莫德及其制备方法， 以期望通过使艾拉莫德微粒化来改善它的口服制剂溶出度和生物利用度；中国专利 申请公开号CN1944420A公开了一种艾拉莫德的结晶形态及其组合物；中国专利申 请公开号CN101095671A公开了一种艾拉莫德口服双层控释制剂；中国专利申请公 开号CN1531925A公开了一种制备古拉替莫(艾拉莫德)固体制剂的工艺及其固体制 剂；中国专利申请公开号CN1462748A提供了艾拉莫德的一种制备方法；中国专利 申请公开号CN1451373A提供了涉及艾拉莫德片剂及其制备方法。

艾拉莫德作为新型高效的非甾体抗炎药，在药物制备时也存在不足:一是艾拉 莫德难溶于水，当口服给药时，因为药物在水中的不溶性，导致含有艾拉莫德普通制 剂组合物其活性成份在水中不易湿润和不扩散，用常规的制剂辅料和分散系统制备 的口服剂型在胃肠液中易于结晶或沉淀析出而不能溶出，极大地影响了药物的溶出 和吸收利用，存在不利因素；二是艾拉莫德化合物的质轻、易产生静电作用，导致 艾拉莫德化合(原料药)会聚集成团块状，流动性很差，在制剂制备中难以和药用辅 料混合均匀，对艾拉莫德的制剂制备带来很大困难。

发明内容 由于艾拉莫德难溶于水，因此在不改变它的化合物药理性质的前提下， 改善它与水的相溶性和溶出度，以及改善它质轻、易产生静电、流动性很差的特性， 对于药物制剂中的应用是十分重要和有意义的。

本发明人通过研究和实践惊喜地发现：艾拉莫德是脂溶性的化合物，选择适宜 的载体材料，将艾拉莫德制备为固体分散体，能很好地解决上述难题。

发明人发现:当聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬 脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种存在时，会很好地 改善艾拉莫德在水中的溶出度和溶解性，并且在一定范围内，随着聚乙烯吡咯烷酮、 泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙 烯蓖麻油中的一种或几种的量增大，艾拉莫德的溶出度和溶解性也会进一步提高。 因此，本发明选用聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂 酸聚烃氧酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种作为艾拉莫德的固体 分散体的载体材料。

一方面，本发明提供一种含有艾拉莫德和载体材料的固体分散体，及其制备方 法、药物应用；

另一方面，本发明还提供一种含有艾拉莫德、载体材料和其它药用载体的的固 体分散体，及其制备方法、药物应用。

首先，应当说明的是，下列定义适用于本发明的整个说明书和权利要求书:

(1)聚乙烯吡咯烷酮，又称聚维酮，英文缩写PVP，是1-乙烯基-2-吡咯烷酮的均 聚物，根据其分子量不同，有不同的型号，如K30、K32、K25、K29、K90、K17、C15、 C30等等，本发明所述“聚乙烯吡咯烷酮”包括它的所有型号和任意不同型号的混 合物，优选使用K30、K25；