[发明专利]4-[4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-cis-2-丁烯-1-醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明公开了一种工业化制备4-[4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-cis-2-丁烯-1-醇的方法。

背景技术

消化性溃疡是常见疾病，据报道，可能有五分之一的男性与十分之一的女性有时会 患胃溃疡或十二指肠溃疡，严重危害人类健康。用于治疗消化性溃疡的药物很多，如制 酸剂、抗胆碱能药物、H2受体拮抗剂、丙谷胺、前列腺素E2的合成剂、质子泵抑制剂 等。其中H2受体拮抗剂是用于减少导致溃疡因素的药物中重要的一类，如西米替丁、 雷尼替丁、法莫替丁、洛克替丁和尼扎替丁等。拉夫替丁(3)由日本富士和大鹏公司 开发的新一代H2受体拮抗剂，2000年4月在日本首次上市。由于其独特的药理特点和 良好的临床使用报道，因而被认为是前景极佳的治疗消化性溃疡药物。

4-[4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-cis-2-丁烯-1-醇(1)是制备拉夫替丁的重要中间体， 其结构如下：

对于中间体(1)的制备方法，文献报道了如下两种方法：

方法一：专利EP 582304公开的方法以化合物(4)为原料，在甲醇中与一水合对 甲苯磺酸反应，脱去四氢吡喃基(THP)制得目标产物(1)。在方法一中一水合对甲 苯磺酸用量较大，其摩尔用量是底物的2.3倍。大量一水合对甲苯磺酸的使用，导致后 处理麻烦，产物分离困难，收率仅为82％，同时产生大量的废酸水，对环境不利，具体 工艺如下：

方法二：文献(江西师范大学学报(自然科学版)杨旭华，张晓峰，31(5)，538-540(2007) 等)报道，将化合物(4)溶在大量甲苯中，与2倍摩尔用量的浓盐酸反应，脱去四氢 吡喃基(THP)制得目标产物(1)。方法二中用大量的甲苯做反应溶剂，甲苯为二类溶 剂，对环境危害大。另外通过实验发现，用2倍摩尔用量的盐酸进行脱反应THP反应 时，会导致吡啶-2位的醚键断裂产生杂质4-(1-哌啶甲基)-2-羟基吡啶(5)，反应收率 一般仅有70-75％。具体反应路线如下：

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一类新的4-[4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-cis-2-丁 烯-1-醇的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的制备方法包括如下步骤：

用酸性物质调节化合物(2)水溶液的pH值范围为1《pH＜7，优选为2～5，然后 -10～100℃，优选0℃～60℃反应2～24小时，优选5～15h，然后在反应产物的水溶液 中，加入无机碱调节pH到7.5～14，优选为9～13，再用有机溶剂萃取，干燥并蒸出溶剂 后，获得目标物(1)，可以直接用于拉夫替丁的制备；

化合物(2)的化学名称为：2-(4-取代氧基-cis-2-丁烯-1-氧)-4-(1-哌啶基)吡啶，反 应通式如下：

其中：R为四氢吡喃基或叔丁基；

化合物(2)水溶液的浓度为0.02～1g/mL，优选为0.05～0.2g/mL；

所述酸性物质选自无机酸、强酸弱碱盐或有机酸；

所述无机酸如硫酸、磷酸、硝酸或氢卤酸，所述氢卤酸如HCl、HBr或HI等；

所述强酸弱碱盐如NH₄F、NH₄Cl、NH₄Br、NH₄I、NH₄HSO₄或(NH₄)₂SO₄等；

所述有机酸如草酸、甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、苯甲酸、取代 的苯甲酸、三氟乙酸、柠檬酸、酒石酸、甲烷磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等中的一种以 上；

优选为硫酸、盐酸、甲酸或对甲苯磺酸中的一种以上；

所述化合物(2)以化合物(6)和化合物(7)为原料，参照文献江西师范大学学 报(自然科学版)杨旭华，张晓峰，31(5)，538-540(2007)所示的方法制备。具体制备路 线如下：

其中化合物(6)参照文献江西师范大学学报(自然科学版)杨旭华，张晓峰， 31(5)，538-540(2007)所示的方法制备；