[发明专利]利用SOCS1干扰技术增强核酸疫苗免疫活性的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药生物学技术领域，具体是利用SOCS1干扰技术对核酸 疫苗的载体进行改造，以增强核酸疫苗免疫活性的一种方法。

背景技术

细胞因子信号转导抑制因子(SOCS1)是抗原递呈细胞尤其是树突状细 胞(DC)内广泛分布的一种免疫负向调控分子，其主要作用是对JAK1-STAT1 信号转导通路进行抑制，从而抑制抗原递呈细胞的免疫活化过程。在生理情 况下，该分子对体内免疫反应，尤其是细胞免疫反应的自然衰减过程意义重 大。但是，在疫苗领域，DC中的SOCS1的表达上调可以直接导致DC不能 分泌IL-12等重要细胞因子，进而导致其无能和失活。(Alexander WS，Hilton DJ.The role of suppressors of cytokine signaling(SOCS)proteins in regulation of the immune response.Annu Rev Immunol，2004，22：503-529.)而如果利用 RNA干扰技术抑制了DC中SOCS1的表达及活性，则可以较持久而显著地 增强机体的细胞免疫反应。国内外研究者已经通过DC疫苗这一特殊疫苗 形式上进行了试验，并发现转染了SOCS1干扰慢病毒的DC可以在体内外 显著分泌IL-12；该类DC在抗原致敏后，可以在体内诱导很高水平的抗原 特异性细胞免疫反应(Lei Shen，Kevin Evel-Kabler，Randy Strube，and Si-Yi Chen.Silencing of SOCS1 enhances antigen presentation by dendritic cells and antigen-specific anti-tumor immunity.Nature Biotechnology，2004，22，1546- 1553)，在黑色素瘤，HIV等疾病模型上均取得了很好的疗效(Kevin Evel-Kabler，Xiao-Tong Song，Melissa Aldrich，Xue F.Huang，and Si-Yi Chen. SOCS1 restricts dendritic cells’ability to break self tolerance and induce antitumor immunity by regulating IL-12 production and signaling.J.Clin.Invest. 2006.116：90-100.)。这点发现对疫苗领域的发展有着重要意义。

核酸疫苗是一种重要的新型疫苗(Donnelly，J.J.，J.B.Ulmer，J.W.Shiver， and M.A.Liu.DNA vaccines.Annu.Rev.Immunol.，1997，15：617-648)。由于 其诱导细胞免疫反应的特殊能力，它在某些病毒感染，胞内菌感染，肿瘤等 疾病的治疗上有着特殊的意义。核酸疫苗免疫后，产生免疫反应的核心在于 DC的被转染，激活，以及进一步的抗原递呈过程(Omid Akbari，Naveed Panjwani，and Sylvie Garcia et al.DNA Vaccination：Transfection and Activation of Dendritic Cells as Key Events for Immunity.J.Exp.Med.，1999，189： 169-177.)。如果采用RNA干扰等技术手段减少SOCS1在核酸疫苗转染后 的DC中的表达，可能对延长核酸疫苗转染后DC的寿命，增强疫苗诱导的 细胞免疫活性及促进免疫记忆形成有很大意义。2006年，美国研究者采用核 酸疫苗与SOCS1靶向干扰质粒共注射的方式，对HIV核酸疫苗有显著增强 细胞免疫的作用(Xiao-Tong Song，Kevin Evel-Kabler，Lisa Rollins，Melissa Aldrich，Feng Gao，Xue F.Huang，Si-Yi Chen.An Alternative and Effective HIV Vaccination Approach Based on Inhibition of Antigen Presentation Attenuators in Dendritic Cells.PLoS medicine.2006，3：76-93)，更加证实了这一假设。