[发明专利]一种适于工业生产的普拉格雷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗血栓药物普拉格雷(prasugrel)的制备方法技术领域。

背景技术

普拉格雷的化学名为2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7- 四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，结构式如下式(1)所示，由日本Sankyo和礼来共同开 发，用于治疗血栓，目前已完成的III期临床结果表明普拉格雷与市场中最畅销的 抗血小板药物氯吡格雷相比，它抑制血小板聚集的能力更强、更有效。

    式(1)

文献EP542411公开了一种普拉格雷的合成方法，其合成路线如下：

该方法存在如下缺点和不足：

制备化合物A用的原料液溴以及四氯化碳均有很大的毒性，环境污染很大， 劳动防护要求高；反应产生的强酸性副产物溴化氢对设备腐蚀很大；而且由A 和B缩合的收率仅30％，从而使得整个合成收率不高。因此该方法不适于工业 化生产。

发明内容

本发明的目的就在于提供一种能应用于工业生产的普拉格雷的制备方法。

为达上述目的，本发明所采用的具体技术方案如下：

一种适于工业生产的普拉格雷的制备方法，其步骤包括：

步骤(a) 碱性条件下式5化合物与式6化合物缩合得到式7化合物：

其中R代表烷基或芳基；

步骤(b) 将式7化合物乙酰化得普拉格雷：

上述的R，所代表的烷基优选1—10个碳原子的烷基，最优选为甲基或乙基； 所说的芳基优选苯基、对甲苯基、对硝基苯基等，最优选的是苯基或对甲苯基。

步骤(a)可以使用的碱包括有机碱和无机碱，有机碱包括三乙胺、二异丙 基乙基胺、吡啶；无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾。 优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。反 应所使用的溶剂包括二氯甲烷、甲苯、苯、醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、 酯类、酮类(如丙酮甲基异丁基酮、甲基戊酮等)、乙腈、二甲基甲酰胺等，优 选乙腈或二甲基甲酰胺。反应温度在0～150℃均可。

步骤(b)的乙酰化剂包括醋酸、醋酐、乙酰氯、醋酸乙酯、醋酸五氟苯酯 等；溶剂包括乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等；反应温度在20～120℃。

上述的式5化合物可由式4化合物与磺酰氯在碱性条件下反应得到的：

该反应可以使用的碱包括有机碱和无机碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡 啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选有机碱如三乙胺、 二异丙基乙基胺、吡啶等。反应使用的溶剂包括卤代烃、酯类和芳烃，卤代烃如 二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；芳烃如甲苯、苯等；酯类如乙酸乙酯、乙酸异丙 烯酯、乙酸正丁酯等。优选二氯甲烷和甲苯。该反应在温度—20～100℃均可行。

而式4化合物则可以由化合物1与醋酸异丙烯酯在催化剂的作用下反应得到 式3化合物：

然后将式3化合物在氧化剂的作用下反应：

上述式3化合物的制备中，可用的催化剂包括有机酸和无机酸，有机酸如甲 磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐、醋酸等；无机酸如盐酸、硫酸等。 优选甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐或醋酸。反应温度一般在25 —120℃。

上述式4化合物的制备中，可用的氧化剂包括间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、 过氧乙酸、次氯酸钠、高氯酸钠等。必要时还可以加入催化剂以加快反应速度， 如Mn、Fe等离子与配体形成的金属配合物，配合物结构如式(7)所示：

[Mⁿ⁺(L)_x(H₂O)_y]   (7)

其中M＝Fe，Mn；n＝2，3；x＝1—4；y＝0—2；

L＝

等。

上述氧化反应的温度在-40—60℃均可，优选-30—0℃；所用的溶剂为一般 的有机溶剂，如二氯甲烷、甲苯、乙腈等。