[发明专利]一种地西他滨的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种可用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS)的化合物的制备方法，主要涉及一种地西他滨的制备方法。

背景技术

本发明涉及的地西他滨(decitabine)化合物是一种核糖腺苷类衍生物，它通过抑制DNA甲基转移酶，减少DNA的甲基化，从而抑制肿瘤细胞增殖以及防止耐药的发生，主要用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS)以及急性白血病等。

现有地西他滨的制备技术之一是以2-卤代-3-羟基-4羟甲基呋喃为起始原料，与烷基化的5-氮杂胞嘧啶反应，经水解和层析柱提纯制得，参见“A.Piskala，F.Sorm，Nucl.Acid Chem.，1978，1，435”和“M.W.Winkley，R.K.Robins，J.Org.Chem.，1970，35，491”。该方法的起始原料不容易从市场获得，且收率低，生产成本高，也不适合工业化生产。

现有地西他滨的制备技术之二是以2-脱氧-D-核糖为起始原料，经乙酰基保护后，与烷基化的5-氮杂胞嘧啶，在大量的TMSOTf作用下反应，生产的产物经水解，层析柱提纯和甲醇重结晶制得地西他滨，参见“季竞竞等，地西他滨的合成，中国医药工业杂志，2007，38，7，468”。该方法收率低，且生产成本高，原因之一是催化剂TMSOTf的用非常量大，并且地西他滨产物需使用层析柱进行提纯，因此不适合大规模工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的地西他滨的制备方法，解决现有地西他滨生产技术中制备工艺收率低、生产成本高、且不适合大规模工业化生产等问题。

本发明采用的技术方案是提供一种地西他滨的制备方法，所述制备方法以2-脱氧-D-核糖为原料，经特戊酰基保护后，在适量的催化剂TMSOTf的作用下，与烷基化的5-氮杂胞嘧啶反应，再经水解制得地西他滨粗品，无需层析柱提纯，在适当的溶剂条件下重结晶，制得纯的地西他滨。发明人惊喜地发现使用特戊酰基保护2-脱氧-D-核糖，使在后续的反应中，大幅减少了催化剂TMSOTf的用量，且反应选择性更高，从而也大大提高了反应收率。在寻找更适合工业化生产的制备方法中，发明人意外发现使用适当比例的DMSO和甲醇条件下重结晶，而不需使用层析柱提纯就能得到纯的地西他滨。

以下是本发明中所提及的名称的释义：

Piv是特戊酰基；

TMSOTf是三氟甲磺酸三甲基硅酯；

地西他滨是decitabine。

本发明提供的具体技术方案是提供一种新的地西他滨制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

a、2-脱氧-D-核糖(式i)1当量，用吡啶溶解，0～5℃下滴加入3～5当量的C₂-C₁₀酸或其酸酐，升温至反应温度为20～40℃下反应2～3小时，除去溶剂，用二氯甲烷萃取，饱和盐水洗涤，有机层除去溶剂，制得如式ii0的化合物，所述酸酐优选C₄-C₆带支链酸酐，特别优选特戊酸酐，其产物如式ii的化合物为1，3，5-三-O-特戊酰基-2-脱氧-D-核糖；

R是甲酰基或C₂-C₁₀酰基，优选C₄-C₆带支链酰基，特别优选特戊酰基；

b、5-氮杂胞嘧啶(式iii)1当量加入六甲基二硅胺烷2～4当量，溶剂为吡啶，完全溶解后，加入催化量三甲基氯硅烷，升温至回流温度，反应3～4小时，除去溶剂，得2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-1，3，5-三嗪(式iv)。

c、式ii0化合物1当量，加入2-三甲基硅氨基-4-三甲基硅氧基-1，3，5-三嗪(式iv)1～1.5当量，共同溶解于二氯甲烷中，完全溶解后，冷却至0～5℃下滴加TMSOTf 0.1～0.3当量，滴加完毕升温至15～40℃下反应2～3小时，用饱和碳酸氢钠溶液洗，用二氯甲烷萃取，除去溶剂制得如式v0的化合物；

R是C₂-C₁₀酰基，优选C₄-C₆带支链酰基，特别优选特戊酰基(如式v的化合物)；

d、式v0化合物用甲醇溶解，加入25％的甲醇钠溶液，20～40℃下反应16～24小时，过滤，制得地西他滨(式vi)粗品；