[发明专利]5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物及其制备方法、组合物和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及5，8-二取代-1，6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物，本发明还涉及5，8-二取代-1，6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物的制备方法。多种肿瘤细胞(MDA-MB-435，Hct116p53-/-，Hct116p53+/+，Mcf-7，NIH189，SkBr-3，LnCap，LnHer，HT29，HEY)抑制生长实验表明，该类化合物具有良好的抗肿瘤活性，可以用于治疗由肿瘤细胞恶性增殖引起的疾病。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物。 

背景技术

肿瘤(Cancer，tumor，neoplasm)的特点是细胞或变异细胞异常增殖，常形成肿块。临床上将人体瘤分为良性和恶性两大类。良性肿瘤(Benignneoplasm)称为瘤。恶性肿瘤(Malignant neoplasm)根据发生部位不同，又分为：癌(Carcinoma)、肉瘤(Sarcoma)、母细胞瘤(Blastoma)、白血病(Leukemia)。良性肿瘤和恶性肿瘤的主要差别为：良性肿瘤包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织，即不转移；恶性肿瘤不包在荚膜内，增殖迅速，能侵入周围组织(转移)，潜在的危险大。恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。 

抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药，又称抗癌药。自四十年代氮芥用于治疗恶性肿瘤以来，对于肿瘤的化学治疗已经有了很大的发展，已由单一的化学治疗进入了联合治疗和综合化疗的阶段，并且能成功的治愈病人或明显延长病人的寿命，因此，抗肿瘤药物在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。此外，在对肿瘤的研究过程中，对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展，为抗肿瘤药物的研究提供了新的方向和新的作用靶点，相继产生了一批具有新颖化学结构或独特作用机制的化合物。 

近年来，酪氨酸蛋白酶(Protein tyrosine kinase，PTK)的研究已引起广泛的兴趣。酪氨酸蛋白酶激酶是信号传递过程种的重要因子，参与一系列细胞功能，与细胞生长、分化、增殖密切相关[Microsc Res Tech.2003Jan1；60(1)：70-5]，[Trends Pharmacol Sci.2002Dec；23(12)：576-82]。 

许多癌症基因的表达产物也都具有PTK活性，很多恶性转化细胞中的PTK活性远远高于正常细胞。因此若能抑制PTK活性，就有可能阻断肿瘤细胞的生长。PTK已经成为引人注目的抗肿瘤药物新靶点[Curr Drug Targets.2003Feb；4(2)：113-21]。 

发明人对5，8-二取代-1，6-二氮杂萘-7-碳酰胺类化合物的研究起源于该类结构较为新颖，而且与一些血管内皮生长因子抑制剂，EGFR抑制剂结构 很相似。 

引起发明人兴趣的相关文献如下列出： 

WO98/13350中披露了一系列喹啉类血管内皮生长因子抑制剂。其中也包括1，8-二氮杂萘类衍生物，例如该专利中的实施例53：2-乙酰氨基-5-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺)-1，8-二氮杂萘。 

WO99/32450中披露了4-羟基喹啉-2-羧酸胺衍生物用于治疗疱疹病毒感染。 

WO98/11073中披露了8-羟基喹啉-7-羧酸胺衍生物用于治疗疱疹病毒感染。 

WO02/30931中披露了8-羟基-1，6-二氮杂萘-7-碳酰胺类化合物用于治疗HIV-1病毒感染。 

发明内容

本发明的一个目的是公开一类具有全新结构、强效抗肿瘤活性的5，8-二取代-1，6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物。 

本发明的另一目的是提供上述5，8-二取代-1，6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物的制备方法。 

本发明的还一目的是提供上述5，8-二取代-1，6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物在医药领域的用途，它们可以用于治疗包括乳腺癌在内的多种肿瘤疾病。通过筛选，首次发现5，8-二取代-1，6-二氮杂萘-7-羰酰胺在20μM内对下列细胞有高效的抑制活性：人乳腺癌细胞MDA-MB-435，p53缺失的低分化结肠腺癌细胞Hct116p53-/-，p53富集的低分化结肠腺癌细胞Hct116p53+/+，人乳腺癌细胞Mcf-7，NIH189，人乳腺癌细胞SkBr-3，前列腺癌细胞LnCap，LnHer，人结肠癌细胞HT29，人卵巢癌细胞HEY。