[发明专利]苦木中的β－卡巴林类生物碱及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及苦木中的β-卡巴林类生物碱及其制备方法和用途，属于中 药领域。

背景技术

炎症是机体对各种致炎因子引起的损伤所发生的以防御为主的反应，常 引起全身反应，常见以发热、血液中白细胞数目增多以及心、肝、肾等器官 出现不同程度的变性、坏死等为特征。急性炎症表现为红、肿、热、痛及功 能障碍，是人体防御反应的一部分。然而，慢性炎症则可能导致癌症、糖尿 病、肺部疾病、心血管系统和神经系统的疾病，对机体产生非常严重的危害， 甚至威胁到患者的生命安全。

致炎因子的持续存在并且不断损伤组织是发生慢性炎症的根本原因。有 些致炎因子可直接损伤内皮，引起血管通透性升高。但许多致炎因子并不直 接作用于局部组织，而主要是通过内源性化学因子的作用而导致炎症，这些 化学因子在炎症发生发展过程中起着介导作用，故又称之为炎症介质。炎症 介质的释放及调控机制是炎症研究的重大课题，也是抗炎药物设计的主要靶 点。炎症介质主要由巨噬细胞分泌，包括NO、TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-2、 IL-6、IL-8等。

一氧化氮(NO)是由精氨酸胍基氮经过一氧化氮合成酶(NOS)的催化 氧化而形成的。NO既兼有第二信使和神经递质的功能，又是效应分子，介导 和调节包括炎症在内的多种生理和病理过程。一氧化氮合成酶(NOS)可分 为两类，即结构型NOS(cNOS)和诱导型NOS(iNOS)，cNOS根据产生部位不 同，又可分为神经型NOS(nNOS)和内皮型NOS(eNOS)。在细胞内的结构型 (cNOS)和诱导型(iNOS)NO合成酶中，cNOS在正常情况下可持续表达， 而iNOS只有在某些细胞因子，如脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子(TNF-α) 等诱导下才表达其活性。一般认为由iNOS产生的NO可能参与多种疾病发生 的病理过程，对细胞有毒性作用。NO不但参与了炎症疾病的发生，而且能够 促进前列腺素E2等炎症介质的释放。除此之外，NO代谢异常还能导致哮喘、 中风、早老性痴呆等严重疾病的发生。

肿瘤坏死因子(TNF-α)是一种内源性化学因子，主要是由活化的单核 巨噬细胞产生。受到刺激后，T细胞能够活化自然杀伤细胞(NK细胞)和肥 大细胞并使其分泌TNF-α。血管内皮细胞在一定条件下也具有产生和释放 TNF-α的能力。TNF-α参与多种炎症反应的过程，而且许多报道显示TNF-α 诱导细胞的转变、聚合和肿瘤的发生。

白细胞介素-6(IL-6)也是一种内源性化学因子，它是急性炎症反应的 一种重要介质，而且是一种多功能的细胞因子。IL-6不仅可作为造血源细胞、 B细胞、T细胞、破骨细胞、内皮细胞等的分化和生长因子，而且在外周和中 枢神经系统的神经细胞的生长、分化、再生和降解中扮演着非常重要的角色。 然而，IL-6的异常表达与许多自身免疫性疾病和肿瘤的发病机制及发展进 程相关。

抑制NO、TNF-α、IL-6等炎症介质的释放可以治疗多种疾病，包括全身 炎症反应综合症、多器官功能障碍综合症、类风湿性关节炎、骨性关节炎、 脊柱关节炎、炎性肠病、心力衰竭、糖尿病、系统性红斑狼疮、皮肌炎、银 屑病、急性髓性白血病、帕金森症、早老性痴呆、抑郁症、败血病、慢性阻 塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、中枢神经损伤等。炎症介质已经成为研究炎 症最重要的药物靶点之一，寻找活性强、毒性小的炎症介质抑制剂日益成为 人们开发新的抗炎药物所关注的热点。

苦木(Picrasma quassioides)为苦木科苦树属植物，主要分布于河北、 河南、山东、湖南、湖北、云南、广西、广东、四川等省。以其树皮、树根 及茎木入药。性寒，味苦，具有清热燥湿、解毒杀虫等功效，临床上用于治 疗胃肠炎、胆道感染、急性脓性感染等疾病。中国医学科学院药物研究所于 上世纪70年代对苦木进行过深入的药物资源学、化学成分、药物毒理学等方 面的研究，发现生物碱是其主要有效成分并开发了苦木总生物碱的针剂，临 床应用证明苦木总生物碱对呼吸系统、消化系统、泌尿系统的各种炎症具有 较好的疗效。

苦木中的生物碱可分为三类，分别为β-卡巴林类、铁屎米-6-酮类和β- 卡巴林二聚体类。国内外学者通过体外抗菌实验证实了苦木生物碱的抗菌作 用和对心血管系统、消化系统的作用。但是本专利公开的新化合物抑制NO、 TNF-α和IL-6等炎症介质释放的抗炎作用还未见诸报道。

发明内容