[发明专利]一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法

说明书

技术领域：

本发明属于化学制剂技术领域，特别涉及一种通过溶剂溶解阿 托伐他汀钙并除去溶剂从而形成无定形阿托伐他汀钙的制备方法。

背景技术：

阿托伐他汀钙是一种合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，他用来 治疗高血脂症和高胆固醇症，其结构式为：

在现有技术中，公开了四种阿托伐他汀钙的不同晶型。 WO97/03958公开了阿托伐他汀钙的晶型III；WO97/03959公开了阿 托伐他汀钙的晶型I、II和IV。与结晶型态相比，无定形的阿托伐 他汀钙有众多优点：他具有可变的溶解特性，和在一些情况下的可 变的生物可利用性。在某些情况下，某些生物可利用性特征比晶型 阿托伐他汀钙更为优选。基于此原因，需要能够制备无定形阿托伐 他汀钙的方法。

发明内容：

本发明的目的在于针对现有技术的不足而提供一种制备高纯 度、均匀无定形阿托伐他汀钙的方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

a.将任意晶型阿托伐他汀钙溶于有机溶剂中，该有机溶剂选自非 羟基溶剂或低分子量醇类。该方法包括在加热20～50℃下充分搅拌 的条件下在上述溶剂中溶解阿托伐他汀钙。

四氢呋喃、2—甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇可用作非羟基溶剂或 低分子量醇类的纯溶剂，优选使用四氢呋喃、甲醇。

b.从溶有阿托伐他汀钙的上述溶剂中除去溶剂后，将简单且可重 复的得到均匀的无定型阿托伐他汀钙。

除去溶剂的方法是通过真空蒸发、喷雾干燥或者加热鼓风干燥。 所得泡状脆性固体，经机械搅拌、氮气枪、机械工具破碎即可得到 流动性较好的颗粒状无定形阿托伐他汀钙。

真空蒸发温度为25℃～50℃，压力10～100Torr，其中，步骤a) 中所述的溶液的浓度为1g阿托伐他汀钙溶于4ml～16ml的有机溶剂 中，制备的无定形阿托伐他汀钙中含有0.5％w/w以下的溶剂残留 量，本发明的产品收率在90％以上。

本发明有益效果为：本发明将结晶阿托伐他汀钙溶解于有机溶 剂中形成溶液，通过真空蒸发、喷雾干燥或者加热鼓风干燥的手段 除去溶剂，从而得到无定形阿托伐他汀钙，本发明产品具有可变的 溶解特性和可变的生物可利用性，收率高、纯度高，具有良好的可 流动性。

附图说明：

图1是本发明无定形阿托伐他汀钙产品的X射线粉末衍射图。

具体实施方式：

以下所述实施例详细的说明了本发明，并不是把本发明的保护范 围限制在以下实施例。

实施例1：

将1g阿托伐他汀钙溶于10mL四氢呋喃中，得到澄清透明的溶 液。在45℃，约100Torr压力下蒸干溶剂，得到泡状固体。在同样 减压条件下继续蒸干溶剂残留，约需10h，机械搅碎，得到0.98g无 定型阿托伐他汀钙，收率98.0％。四氢呋喃溶剂残留量0.05％w/w。

实施例2

在20mL四氢呋喃中加入5g阿托伐他汀钙，搅拌并加热至45℃， 直至得到澄清透明的溶液。在45℃，约10Torr压力下蒸干溶剂，得 到泡状固体。机械搅拌使其破碎，得颗粒状固体出料。在50℃下鼓 风干燥该固体12小时，得到4.90g无定形阿托伐他汀钙，收率98.0％。 四氢呋喃溶剂残留量0.03％w/w。

实施例3

在40mL甲醇中加入5g阿托伐他汀钙，搅拌并加热至40℃，直 至得到澄清透明的溶液。在25℃，约30Torr压力下蒸干溶剂，得到 泡状固体。继续蒸干溶剂残留。氮气枪使其破碎，得颗粒状固体， 出料，得到4.90g无定形阿托伐他汀钙，收率98.0％。甲醇溶剂残留 量0.3％w/w。

实施例4

在80mL2-甲基四氢呋喃中加入5g阿托伐他汀钙，搅拌并加热至 50℃，直至得到澄清透明的溶液。在45℃，约50Torr压力下蒸干溶 剂，得到泡状固体。机械搅拌使其破碎，得颗粒状固体出料。在50℃ 下鼓风干燥该固体12小时，得到4.80g无定形阿托伐他汀钙，收率 96.0％。

实施例5