[发明专利]3-羟基-6-羟甲基吡啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的制备方法，具体地说是一种3-羟 基-6-羟甲基吡啶的制备方法。

背景技术

3-羟基-6-羟甲基吡啶是一种重要的有机化学中间体，广泛应用于 农药、医药产品的生产中。3-羟基-6-羟甲基吡啶的制备方法先前有一 些研究。Elming等利用2-乙酰氧甲基-5-乙酰氨基甲基呋喃为原料在 甲醇中电解，再用氢氧化钠处理，进而用盐酸催化重排得到3-羟基-6- 羟甲基吡啶。其收率达到74％。是一非常好的合成线路(Acta.Chem. Scand.1956，10，1603-5)。

然而该方法的原料不易购买，而且价格相当昂贵。如果从简单原 料开始生产，其需要经过三步反应，其工艺路线如下，由于步骤多收 率也不高，从而削弱本合成线路的优势。

为了简化原料的生产，Muller等对该方法进行了改进。直接采用 2-羟甲基-5-氨甲基呋喃为原料，用溴直接与其反应得到。但是相对第 一种合成线路，依然要生产原料(Tetrahedron 1998，54，10703-10712)。

Elming等也采用2-羟甲基-5-氨甲基呋喃为原料，在盐酸重排成 6-甲基-3-吡啶醇(Acta.Chem.Scand.1956，10，1603-5)。而Seredyuk 等将6-甲基-3-吡啶醇用间氯过氧苯甲酸氧化，在醋酸酐中重排得到 3-羟基-6-羟甲基吡啶。该合成线路格外长，但所采用的反应收率较高 (J.Am.Soc Chem.2008，130(4)，1431-1439)。

综上所述，已经报道的合成线路存在一些实际问题，如原料需要 另外生产，或者反应需要特殊装置，或者反应收率过低，不利于该产 品的生产成本的降低。因此发明一种简单的3-羟基-6-羟甲基吡啶的 制备方法非常有益。

发明目的

本发明的目的就是针对现有技术方法的缺陷，提供一种3-羟基-6- 羟甲基吡啶的制备方法，它采用一步法的生产工艺，克服了现有方法 存在的原料价格昂贵或生产工艺复杂的缺点。

我们经过深入研究发现在第三种方法采用2-羟甲基-5-氨甲基呋 喃为原料重排过程中，Clauson-Kaas等采用糠胺为原料，利用甲醛溶 液在低温对其羟甲基化后直接在盐酸中重排得到6-甲基-3-吡啶醇 (Acta.Chem.Scand.1967，21(4)，1104)。

根据这些相关的报道，经过进一步深入研究得到本发明的技术方 案是：将Clauson-Kaas等的羟甲基化和Muller等的溴氧化重排综合 考虑，采用糠胺为原料，在同一反应釜先用甲醛对糠胺进行羟甲基化， 直接用溴氧化重排生成3-羟基-6-羟甲基吡啶。其制备方法是：

本发明较好的技术方案是：糠胺与甲醛是在盐酸介质中进行反 应，反应时温度控制在-5℃至5℃；加入溴素进行氧化重排时同时加 入甲醇作溶剂；将进行氧化重排后的产品通过乙腈重结晶的方法将产 品提纯。

本方法具有反应过程简单，反应时间短，不需要中间进行分离纯 化，通过一锅煮，最后进行分离纯化。本工艺简单、原料易得、操作 简便、收率高、易于工业化，从而达到降低生产成本的目的。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步描述：

实施例1：

在2000毫升的三口瓶中加入230毫升浓盐酸和325毫升水，冷 却至-5℃，然后依次滴滴加97克糠胺和100克37％甲醛溶液。滴加 时温度不超过0℃滴加完毕，在0℃继续搅拌30分钟，再在此温度下 2小时内滴加1210毫升1M溴的甲醇溶液，然后在室温下继续搅拌2 小时。用氨水中和到pH为7，过滤，用乙腈重结晶，得到97克，收 率为77％。熔点：123-125℃

实施例2：

在2000升的反应釜中加入230升浓盐酸和325升水，冷却至-5℃， 然后依次滴加97公斤糠胺和100公斤37％甲醛溶液。滴加时温度不 超过0℃，滴加完毕，在0℃继续搅拌30分钟，再在此温度下2小时 内滴加1210升1M溴的甲醇溶液，然后在室温下继续搅拌2小时。 用氨水中和到pH7，过滤，用乙腈重结晶，得到96公斤，收率为77％。 熔点：122-125℃