[发明专利]紫草宁糖类衍生物及其合成方法和应用

说明书

一：技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一类糖基紫草宁的合成及其在肿瘤抑制方面的应用。

二：背景技术

紫草宁具有广谱活性，由于其杀菌活性明显，早期也应用于日用品中。而近年来的研究表明，它作为拓扑异构酶抑制剂在抗肿瘤方面发挥重要作用，其应用前景和经济价值是无法估量的。但是其潜在的毒副作用使得它很难成为临床候选药物，怎样获得相应高效低毒衍生物成为重要的研究课题。

为了获得低毒性的紫草宁衍生物，许多课题组进行了衍生物合成和相应活性研究。YangFan等于2006年在《International Journal of Cancer》第119期p1184-1193页发表的SH-7，A NewSynthesized Shikonin Derivative，Exerting Its Potent Antitumor Activities as a TopoisomeraseInhibitor(SH-7，一个新的合成得到的紫草宁衍生物，作为拓扑异构酶发挥其有效的抗癌活性)和Huang Zhi-Shu等于2004年在《European Journal of Medicinal Chemistry》第39期p755-764发表的Synthesis and cytotoxicity study of alkannin derivatives(阿卡宁衍生物的合成与细胞毒活性研究)的文章也表明，以紫草宁骨架进行修饰的紫草宁衍生物有着比较明显的抗癌活性。

糖类化合物具有多种功能，引入药物分子中能改善溶解性、降低毒副作用、提高活性，同时对体内复杂环境下的药物具有一定的保护作用。紫衫醇、喜树碱、吗啡等都是长期以来应用于临床的药物，但是在使用过程中副作用逐渐显现，尤其是吗啡的成瘾性明显。因此，为了获得低毒性衍生物，研究人员进行相应糖类衍生化，结果均表现出明显的效果。如：紫衫醇(Alaoui A E等于，2006发表于《Journal of Organic Chemistry》第71期9628-9636页的Protecting Groups for Glucuronic Acid：Application to the Synthesis of New Paclitaxel(Taxol)Derivatives(保护基为葡萄糖醛酸：应用与合成新型紫杉醇衍生物))、喜树碱(Lerchen H G等于2001发表于《Journal of Medicinal Chemistry》第44期4186-4195页Design and Optimization of20-O-Linked Camptothecin Glycoconjugates as Anticancer Agents(设计和优化抗肿瘤药物-喜树碱20-O-连接糖缀合物))等天然抗肿瘤化合物等引入糖类结构后，对其药理活性有明显的改善，而吗啡中引入糖类结构后(引入Rukhman I等于2000年发表于《Tetrahedron Letters》第41期6889-6892页Synthesis of morphine 6-α-D-glucuronide(合成6-α-D-吗啡葡萄糖醛酸糖苷))其镇痛活性是吗啡的50倍，这些均证明，糖类化合物引入功能分子后，对药物的诸多方面起到积极的作用。

三：发明内容

本发明以紫草细胞提取物—紫草宁为先导化合物，开发一类含有糖基结构、具有自主创新的新颖抗肿瘤活性功能化合物。本发明的抗肿瘤活性表明，糖基紫草宁衍生物对人癌细胞株A549和NCI-H460具有明显的抑制活性，其中对A549的抑制活性明显高于对NCI-H460的抑制活性。

本发明需要解决的问题是提供一类糖基紫草宁及其制备方法和在肿瘤抑制方面的应用。本发明的糖基紫草宁酶抑制剂结构通式如式I所示：

式I

式I中的R₁所代表的基团分别为下列各项之一：

(1)、式I中R₁为2，3，4，6-四乙酰化-β-D-巯基吡喃葡萄糖，R₂，R₃，R₄，R₅均为H；

(2)、式I中R₁为2，3，4-三乙酰化-β-D-巯基吡喃木糖，R₂，R₃，R₄，R₅均为H；