[发明专利]匹维溴胺的制备方法有效

专利信息
申请号: 200810188563.2 申请日: 2008-12-17
公开(公告)号: CN101759666A 公开(公告)日: 2010-06-30
发明(设计)人: 赵志全 申请(专利权)人: 鲁南制药集团股份有限公司
主分类号: C07D295/096 分类号: C07D295/096;A61P1/06
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 276005 *** 国省代码: 山东;37
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摘要:
搜索关键词: 匹维溴胺 制备 方法
【说明书】:

技术领域

发明涉及一种肠易激综合征治疗药物的制备,尤其涉及高选择性钙离子拮抗剂匹维溴铵 的制备方法。

背景技术

匹维溴铵为高选择性钙离子拮抗剂,化学名为4-[(2-溴代-4,5-二甲氧基苯基)甲 基]-4-[2-[2(6,6-二甲基双环[3,1,1]庚-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物,结构式为:

匹维溴铵在1975年首次上市,目前已在50多个国家销售,是一种对胃肠道具有高度选择 性解痉作用的钙拮抗药,对平滑肌的作用机制和其它钙拮抗剂一样,但对结肠平滑肌具有高度 选择作用。匹维溴铵通过阻断钙离子流入肠壁平滑肌细胞,防止肌肉过度收缩而达到解痉作用, 能消除肠平滑肌的高反应性,并增加肠道蠕动能力。

匹维溴铵是四价胺的复合物,关于匹维溴铵的合成有多种合成路线,《沈阳药科大学报》第 25卷、第5期《匹维溴铵的合成》中介绍了国内外报道的3条路线,3条路线都是以诺卜醇为 起始原料:第1条是诺卜醇先氢化,与4-(2-氯乙基)吗啉缩合后,再与2-溴-4,5-二甲氧基 溴苄反应制得;第2条路线是诺卜醇先与4-(2-氯乙基)吗啉缩合,再氢化,然后与2-溴-4, 5-二甲氧基溴苄反应制得;第3条路线是诺卜醇先氢化,与N-(2-羟乙基)吗啉缩合后,溴代, 再与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄反应制得。三条路线没有太大的区别,第3条路线多一步溴代从 而使总收率降低,由于诺卜醇还原生成二氢诺卜醇的条件过于苛刻,所以多用第2条路线,合 成路线图如下:

《化学研究与应用》第20卷第5期《肠易激综合征治疗药匹维溴铵的合成》也是采用第2 条路线:诺卜醇先与4-(2-氯乙基)吗啉缩合,再氢化,然后与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄反应 制得。这几条路线均是以半合成中间体4-(2-氯乙基)吗啉或N-(2-羟乙基)吗啉发生缩合反 应后,再与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄反应,半合成中间体在市场上难以购买,成本较高,且氢 化反应均是发生在与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄反应之前,反应条件过于苛刻;再者中间体未经 纯化处理,杂质过多引起副反应,终产品不易精制纯度低。

GB1351505、US3845048提供一种匹维溴铵的合成方法,以β-蒎烯为原料,与多聚甲醛缩 合生成诺卜醇,再氢化制得二氢诺卜醇后,与氯乙基吗啉缩合,再与2-溴-4,5-二甲氧基溴苄 反应,生成匹维溴铵,由于诺卜醇还原生成二氢诺卜醇的条件过于苛刻(以雷内镍为催化剂, 高温高压,180℃~200℃、65~100atm下进行),且产物收率较低,不利于工业化生产。

江西农业大学学报,2001,23:116-120,《诺卜醇及其新型四员环类化合物分析》提供匹 维溴铵中间体诺卜醇的制备方法,由天然β-蒎烯通过Prins反应合成诺卜醇,其方法主要有(1) 以ZnCl2为催化剂,β-蒎烯与甲醛在一定温度和压力下缩合;(2)不加催化剂,粉末状多聚甲 醛和过量的β-蒎烯在密闭的反应釜内加热反应(100℃-120℃),该方法对设备要求较高。

FR2097031提供一种制备匹维溴铵的方法,其中间体精制多是通过减压蒸馏取适当温度和 压力下的馏分,达到提纯化合物的目的,操作繁琐,不易控制且收率不高。

发明内容

本发明的目的是提供一种匹维溴铵新的制备方法,此法选择新的工艺合成路线,以更加廉 价易得的起始原料入手反应,催化加氢放在最后一步反应,克服了常规方法反应条件苛刻,容 易发生副反应,杂质难以除去等问题,应用此工艺路线具有降低原料成本,反应条件温和,产 品纯度和收率有较大提高。

本发明通过以下技术方案实现:

(1)诺卜醇和卤化剂发生置换反应制备2-(2-卤乙基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯 (中间体II)

其中中间体II中X代表卤素F、Cl、Br、I;

在溶剂存在下,加入诺卜醇,搅拌滴加卤化剂,滴加完毕保温反应,反应完毕水洗,有机 相干燥,减压蒸馏得油状物2-(2-卤乙基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]-2-庚烯(中间体II);

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