[发明专利]3-奎宁酮的制备方法

说明书

本发明涉及一种3-奎宁酮即1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮的制备方法。

奎宁类药物具有广泛的生理活性，可用于治疗阿兹海默症、抗高血压、镇痛、消炎、麻醉、抗精神病、 抗胆碱、抗过敏和抗肿瘤等。3-奎宁酮是大多数奎宁类药物如西维美林(cevimeline)^[1]、盐酸阿扎司 琼(azasetron hydrochloride)^[2]、美喹他嗪mequitazine)^[3]及司奎那定(sequifenadine)^[4]等的关键前体，具 有重要的研究价值。3-奎宁酮主要有以下合成方法：(1)4-乙烯基吡啶经高锰酸盐氧化、氢化还原、在 活化的氧化铝作用下闭环及氧化等反应制得，其中环合反应条件苛刻(氮气保护、300℃高温)，收率仅 10％，不易放大生产^[5]；(2)以4-吡啶甲酸甲酯(即异烟酸甲酯)和溴乙酸乙酯为原料，4-吡啶甲酸甲酯催 化氢化得到的4-哌啶甲酸甲酯，用卤代乙酸乙酯进行N-烃化反应，得到的二酯在碱催化下进行狄克曼 (Dieckmann)缩合，最后缩合产物在强酸条件下脱去羧酯基即得3-奎宁酮盐酸盐^[6-9]，或直接以4-哌啶甲 酸为原料，经酯化反应得到4-哌啶甲酸酯，用同样的步骤得到3-奎宁酮^[10-12]。该方法的不足之处是催化 剂昂贵、常温常压下氢化需较长的反应周期；原料溴乙酸乙酯是一种强催泪性物质，蒸气有毒；Dickmann 缩合是一个可逆的反应，这一步反应的收率较低，对整个合成路线的全合成产率影响很大。(3)以4-溴吡 啶作为原料，以叠氮代酮作为中间体合成3-奎宁酮^[13]。该方法没有离开吡啶环的催化氢化，所用的重氮 甲烷有毒且有爆炸的危险。

本发明的目的是发明操作简便、原料易得、产率高的3-奎宁酮制备方法。

本发明涉及3-奎宁酮的制备方法。3-奎宁酮如式(I)所示。

3-奎宁酮的制备方法，所采用的合成路线如式(II)所示。

其包括：

1)将乙酰乙酸乙酯与氢化钠在四氢呋喃(THF)中反应，然后加入N-苯磺酰基-二乙醇胺二苯磺酸酯发生 成环反应，生成N-苯磺酰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯。乙酰乙酸乙酯含有活泼的亚甲基，在氢化 钠作用下生成碳负离子，而N-苯磺酰基-二乙醇胺二苯磺酸酯中的苯磺酸基在亲核取代反应中是良 好的离去基团，与二卤代烷的性质相似，因此能与乙酰乙酸乙酸碳负离子发生两次烷基化反应，而 形成含六氢吡啶环的化合物N-苯磺酰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯。反应溶剂以无水四氢呋喃为最 佳，反应回流进行，反应过程中有不溶固体生成。

2)N-苯磺酰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯在溴化氢的冰乙酸溶液中、在苯酚存在下反应，脱去苯磺酰基， 生成4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯的溴化氢盐。反应在密闭瓶中60至80℃进行。其反应机理是氧化还 原的过程，溴化氢是还原剂，被氧化成溴，而苯磺酰基则被还原成二苯基二硫醚，苯酚在其中起到 了消耗溴的作用。反应液中加入大量乙醚后，产物即析出。

3)4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯的溴化氢盐在冰乙酸中与液溴反应，生成4-(α-溴化乙酰基)-4-哌啶甲酸 乙酯的溴化氢盐。该反应是酮的α-溴化反应，反应以浓硫酸作为催化剂，在室温进行。

4)4-(α-溴化乙酰基)-4-哌啶甲酸乙酯的溴化氢盐在25％的盐酸溶液中发生脱羧反应，生成4-(α-溴化 乙酰基)哌啶的溴化氢盐。甲酸乙酯首先发生水解反应生成羧酸，然后在α位吸电子基团(α-溴化乙 酰基)的协同作用下发生脱羧反应。

5)4-(α-溴化乙酰基)哌啶的溴化氢盐在乙腈中，在碳酸钾作用下反应，生成3-奎宁酮。这是一个分子 内成环反应，实质上溴代烷与胺的分子内反应。为了尽可能减小分子间反应的机会，利用高度稀释 原理，即在大量的溶剂中不断投放少量的原料进行反应。

本发明制备方法简单，产率高，产品收率可达50％以上，生产成本低，可用于工业化生产。

附图说明：

图1：N-苯磺酰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯的质谱(MS)图

图2：N-苯磺酰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯的氢核磁共振(¹H-NMR)图

图3：N-苯磺酰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯的红外(IR)图