[发明专利]2-(1-羟戊基)-苯甲酸的非对映异构体胺盐纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及3-正丁苯酞开环产物2-(1-羟戊基)-苯甲酸的非对映异构 体胺盐纯化方法，具体地说是通过重结晶的方法提纯一种光学活性2-(1- 羟戊基)-苯甲酸与光学活性的有机胺生成的盐，同时还涉及一种3-正丁苯 酞拆分的方法。

背景技术

已有报道，T.Beck，J-M，Liepe，J.Nandzik et al；J.High Resol. Chromatogr.；2000，23(10)，569：575以环糊精衍生物为手性固定相，用毛细 管气相色谱法直接拆分3-正丁苯酞对映体，方法适用范围窄，分析测定过 程需在150℃条件下进行，容易使对映体构型改变，且不适用于制备分离。

CN03111543.8公开了一种3-正丁苯酞对映体的拆分方法，以多糖化合 物的苯基氨基甲酸酯类衍生物为手性固定相，采用液相色谱法直接拆分3- 正丁苯酞对映体。其不足之处在于，固定相制备较繁琐，成本以及对仪器 设备的要求较高。

CN99109673.8公开了一种制备光学活性3-正丁苯酞的方法，以光学纯 手性胺为拆分试剂，对3-正丁苯酞对映体进行化学拆分。具体过程为：先 将消旋正丁苯酞在碱性条件下开环，然后酸化，分离后与光学活性胺生成 非对映异构体盐混合物，然后将上述非对映异构体盐混合物采用结晶法分 别制备单一对映体的光学活性胺盐，再将上述胺盐解离，重新环合便得到 光学活性的3-正丁苯酞。该法操作相对简便，适于工业化生产，但仍有不 足之处，在于结晶次数较多(两到三次)，且该方法收率过低，只有20～30％， 从而导致整个拆分过程的收率偏低，而且最后得到的光学活性体的光学纯 度≤95％ee，无法令人满意。

发明内容

本发明为了对CN99109673.8的发明内容进行改进，提供一个减少结晶 次数，提高结晶收率，并使最后得到的光学活性3-正丁苯酞的光学纯度≥ 99％的适于工业化生产的工艺方案。

本发明的目的之一是采用一种溶剂与一种光学活性胺的混合体系对3- 正丁苯酞开环产物与光学活性胺生成的非对映异构体盐进行一次结晶，具 体制备方法为：

——将2-(1-羟戊基)-苯甲酸与光学活性胺生成的非对映异构体盐混 合物加入到温度范围为-20～60℃之间的光学活性胺与其它溶剂的混合体系 中，剧烈搅拌10～60min。

——将体系在-20～25℃环境中放置1～24h，抽滤，用混合体系中的溶 剂洗涤滤饼1～6次，晾干，得到单一的(-)或(+)-2-(1-羟戊基)-苯 甲酸的光学活性胺盐。

本发明还提供了一种拆分3—正丁苯酞的方法，具体制备方法为：

——将消旋正丁苯酞或含有不等量的(-)-或(+)-正丁苯酞对映体的混合 物在碱性条件下开环解离，解离反应的温度范围为10～100℃，得一开环碱 性化合物；

——将开环的碱性化合物在PH值2.0～6.0之间，酸化成游离的消旋 2-(α-羟基戊基)苯甲酸，酸化反应温度在—20～20℃之间；

——将游离出来的消旋2-(1-羟基戊基)苯甲酸以常规操作从上述酸性 环境中提取分离并保存于条件下；

——将分离得到的消旋2-(1-羟基戊基)苯甲酸于光学活性胺形成非对 映异构体盐混合物；

——将2-(1-羟基戊基)苯甲酸与光学活性胺生成的非对映异构体盐混 合物加入到温度范围为-20～60℃之间的光学活性胺与其它溶剂的混合体系 中，剧烈搅拌10～60min。

——将体系在-20～25℃环境中放置1～24h，抽滤，用混合体系中的溶 剂洗涤滤饼1～6次，晾干，得到单一的(-)或(+)-2-(1-羟戊基)-苯 甲酸的光学活性胺盐。

——将得到的胺盐在碱性或酸性条件下解离，然后酸化调节PH值2.0～ 4.0，温度范围-20～50℃的条件下，重新环合得到高纯度光学活性的(-) -3-正丁苯酞或(+)-3-正丁苯酞。

其中：

与3-正丁苯酞开环产物生成非对映异构体的光学活性胺以及用于结晶 的与其它溶剂混合的光学活性胺均为左旋或右旋的伯胺、仲胺或叔胺，其 特征为分子中必须具有一个或一个以上的手性中心，两种胺可以相同也可 以不同。

伯胺：