[发明专利]制备手性1,4-二取代哌嗪的方法

说明书

本案是分案申请，其母案是申请日为2003年3月10日、申请号03805916.9、发明名称为“制备手性1，4-二取代哌嗪的方法”的申请。

发明的领域

本发明涉及制备手性1，4-二取代哌嗪的方法以及用于该方法的中间体。

发明的背景

式A的哌嗪：

其中R是低级烷基，Ar是未取代或取代的芳基或杂芳基，以及Q是氢，CO-(低级)烷基，CO-环烷基或CO-芳基，是潜在的5HT1A受体结合剂。U.S.专利No.6,127,357教导这种哌嗪衍生物用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病。哌嗪衍生物式A含有一个不对称碳原子，因此它们以两个旋光活性形式存在，目前已经知道每一对映体以不同的能力和选择性和受体结合，它们可以有不同的代谢历程，并且产生不同的副反应。WO 9703982教导式A哌嗪的优选对映体显示出改进的5HT1A结合亲和性和生物利用率，因此需要开发另一种制备这种纯手性哌嗪的有效、容易操作、廉价和安全的方法。

WO 9533725教导了使用对映体纯的2-(5-甲基-2，2-二氧-1，2，3-氧杂噻唑烷-3-基)吡啶烷基化相应的1-芳基-哌嗪合成某些手性哌嗪式A的方法。

制备1，4-二取代哌嗪的一个方便的方法是使用双(2-氯乙基)胺，所谓的氮芥子气，将伯胺双烷基化，结构与式A不相关的少数旋光活性哌嗪通过N-取代的双(2-氯乙基)胺和选择性手性胺缩合(Natsuka等人，J.Med.Chem.1987，1779；WO 9424115)，并且和天然氨基酸缩合(Acta Pol.Pharm.1999，56，p.41；CA 131：157745)制备，但是需要制备合成上有用的手性氮芥子气分子的方法。Chem.&Pharm.BulletinJapan 1954，275描述了双(2-氯乙基)胺转化为N-双(2-氯乙基)氨基乙腈的方法，Chem.&Pharm.Bulletin Japan 1957，487的相关文献报道了不成功的拆分相应的外消旋N-双(2-氯乙基)丙氨酸的方法，以及冗长的拆分2-[N-双(2-氯乙基)氨基]丙酰胺的方法。

通过几个多步方法制备多官能手性胺是可行的，但是直接取代活性官能团一般得到外消旋的胺。

Effenberger等人(Angew.Chem.1983，95[1]，50)报道了三氟甲磺酸酯和简单的仲胺按照Walden转化的反应，这种方法用于合成(R)-和(S)-α-氨基酸酯，该方法以高度的立体选择性在简单的反应中允许不对称形成N-连接的C(α)，并且偶尔用于少数改进方法(Quadri等人，Biorg.&Med.Chem.Letters 2，1661，1992；Taylor等人，TetrahedronLetters 37，1297，1996)，Hoffman和Hwa-Ok Kim(TetrahedronLetters 31，2953，1990)在和肼的反应中使用(4-硝基苯)磺酰基氧基酯代替三氟甲磺酸酯。

发明的概述

本发明包括制备化合物式III的方法

其中R和R′每个独立地表示C₁-C₃烷基；Ar表示二氢苯并二氧杂环己烯基或苯并二氧杂环己烯基，或者直到用三个独立地选自卤素，甲氧基，卤代甲基，二卤代甲基，和三卤代甲基中的取代基任意取代的苯基；所述方法包括使化合物式Ia和化合物式Ib反应形成化合物式II，

并且进一步使化合物式II和芳基胺化合物Ar-NH₂反应，其中Ar定义同上，得到化合物式III。优选上述步骤以连续方式操作形成式III，不需要分离中间体化合物式II。

在优选的实施方案中，化合物式Ia是单一的对映体(S)或(R)，它导致形成单一对映体化合物式II具有转化的构型即(R)或(S)，然后化合物式III通过氢化物还原反应保持构型，形成中间体化合物式IV。

本发明进一步包括化合物式IV的反应形成中间体化合物式V：

其中X是离去基团如卤素(特别是氯或溴)，甲磺酰氧基，p-甲苯磺酰氧基或P-溴苯基磺酰基氧基。

本发明还包括新的化合物式II，III，IV和V，以及它们的旋光异构体。

本发明还包括以下的加工步骤，其中化合物式V用于制备化合物式VII，VIII和IX：

在非质子溶剂中使用化合物式VI处理化合物式V：

其中M是碱金属(例如Na，Li，K)，Y表示选自以下基团的部分：