[发明专利]由α-生育酚官能化的聚氨基酸及其用途,尤其是药物用途

说明书

本申请是申请日为2003年6月3日、申请号为03813182.X、发明 名称为“由α生育酚官能化的聚氨基酸及其用途、尤其是药物用途”的 发明专利申请的分案申请。

本发明涉及基于可生物降解聚氨基酸的新物质，该物质尤其用于活 性成分(AP)的运载。

本发明还涉及基于这些聚氨基酸的新型药物、化妆品、饮食或植物 保护组合物。这些组合物可以是允许运载AP的组合物类型，优选为乳 液、胶束、颗粒、凝胶、植入剂或薄膜的形式。

所考虑的AP有利地是具有生物活性的化合物，它可通过口、肠胃 外、鼻、阴道、眼、皮下、静脉内、肌内、真皮内、腹膜内、脑内、面 颊等对动物或人体给药。

本发明更具体涉及的AP(但不限于此)是蛋白质、糖蛋白、肽、 多糖、脂多糖、寡核苷酸、多核苷酸和有机分子。但它们也可以是化妆 品或植物保护产品，如除草剂、杀虫剂、杀真菌剂等。

在活性成分，尤其是药用活性成分的运载领域中，在很多情况下都 需要：

·保护它们不发生降解(水解、在向作用部位运行的过程中沉淀、 酶消化等)，直至到达它们的作用部位，

·和/或控制它们的释放速率，以便在给定的期间内保持恒定的 量，

·和/或将它们运载(保护它们的同时)到作用部位。

为此，已经对几种类型的聚合物进行了研究，而且其中的一些甚至 可以在市场上购买。例如，可以提到的是聚交酯类、聚丙交酯-乙二醇 类、聚氧乙烯-氧丙烯类、聚氨基酸类或多糖类聚合物。这些聚合物构 成了用于制备例如块状植入剂、微粒、纳米颗粒、囊泡、胶束或凝胶的 原料。这些聚合物除了应当适合制备这类系统外，它们还必须是生物相 容、无毒、不激发免疫应答和经济的，并且它们应当易于从身体中去除 和/或可生物降解。对于这最后一个方面而言，体内的生物降解应当产 生无毒产物。

以举例方式提及下述的各个专利、专利申请或科技文章描述的现有 技术涉及被用作制备AP运载系统的原料的聚合物。

专利US 4,652,441描述了用于封装激素LH-RH的聚交酯微囊。这 些微囊通过制备一种水包油包水乳液来生产，该乳液包括含有激素的水 性内层、固定所述激素的物质(明胶)、聚交酯油性层和水性外层(聚 乙烯醇)。AP的释放在皮下注射后经历了大于两个星期的时间。

专利US 6,153,193描述了基于两性聚氧乙烯-聚氧丙烯胶束的组合 物，以用于运载抗癌剂如阿霉素。

Akiyoshi等(J.Controlled Release 1998，54，313-320)描述了通过 接枝胆固醇而具有疏水性并在水中形成纳米颗粒的支链淀粉。这些纳米 颗粒可与胰岛素可逆络合而形成稳定的胶体混悬液。

专利US 4,351,337描述了基于亮氨酸和谷氨酸酯的两性共聚氨基 酸，它可以采用植入剂或微粒的形式来控制释放活性成分。所述活性成 分根据聚合物降解的速率而在一个非常长的周期内释放。

专利US 4,888,398描述了基于聚谷氨酸酯或聚天冬氨酸酯和任选的 聚亮氨酸的聚合物，其中烷氧基羰基甲基类的侧基无规地位于聚氨基酸 链上。这些由诸如甲氧基羰基甲基这样的侧基接枝的聚氨基酸可以采用 含有长效释放的AP的可生物降解的植入剂形式。

专利US 5,904,936描述了由聚亮氨酸-聚谷氨酸酯嵌段聚合物获得 的纳米颗粒，它能够形成稳定的胶体混悬液，其可自发地与具有生物活 性的蛋白质结合并且不破坏它们的性质。所述蛋白质可以在一个长周期 内在活体内受控释放。

专利申请WO 00/30618描述了通过聚(谷氨酸钠)(聚谷氨酸甲酯、 聚谷氨酸乙酯、聚谷氨酸十六酯或聚谷氨酸十二酯)嵌段聚合物获得的 纳米颗粒，它能够形成稳定的胶体混悬液，其可自发地与具有生物活性 的蛋白质结合并且不破坏它们的性质。所述蛋白质可以在一个长周期内 在活体内控制释放。

这些两性共聚氨基酸利用疏水烷基侧链的存在被改性。

专利US 5,449,513描述了包含聚氧乙烯嵌段和诸如聚(β-苄基-L- 天冬氨酸酯)的聚氨基酸嵌段的两性嵌段共聚物。这些聚氧乙烯-聚天 冬氨酸苄酯聚合物形成可封装疏水活性分子如阿霉素或吲哚美辛的胶 束。