[发明专利]多孔性吸附介质,含有该介质的吸附装置和层析系统

说明书

本申请优先权为2007年8月14日提交的U.S.临时申请系列no.60/964653和2008年3月25日提交的U.S.临时申请系列no.61/070708，其通过参考文献并入本申请。

发明背景

本申请涉及基于聚合性伯胺的阴离子交换层析介质，包括那种介质的阴离子吸附器，以及包括这种吸附器的层析系统。吸收指的是通过渗透到吸附材料的体内吸收物质。吸附指的是分子从体相运动到吸附介质的表面上。吸附作用是包括吸附和吸收的总称。同样的，这里的吸附材料或吸附装置表示吸附器，指的是吸附或吸收、或者吸附和吸收的材料或装置。这种介质特别应用为用于流通模块的多孔性膜吸附器以及更特别的不含单独外室的模块。

强的阴离子交换器，例如那些基于季铵盐的阴离子交换器，作为抛光介质用于下游过程以捕获带负电荷的大型杂质，例如内毒素、病毒、核酸和宿主细胞蛋白质(HCP)，它们存在于流体例如生物流体，特别是人造生物治疗剂的溶液中。习惯上，阴离子交换器以小球的形式提供和使用，例如从GEHealthcareBio-sciencesAB商购获得的QSepharose。但是小球基系统的生产量限制需要大体积的柱子以便有效的捕获杂质。

在小球基的层析中，大部分可用于吸附的表面积在小球的内部。因此，由于传质速率典型的被孔隙扩散所控制，分离过程实质上很缓慢。为了使这种扩散抵抗性最小化且伴随着最大化的动态结合容量，可以使用小直径的小球。但是，小直径小球的使用在提高了价格的同时使柱压下降。因此，制备层析分离的最优化通常包括在效率/动态容量(小型小球易出现)和柱压下降(大型小球易出现)之间折衷。

相反，膜基层析系统(还称为膜吸附器)具有直接与对流膜孔隙相连的配体，由此消除了传质上内部孔隙扩散的影响。此外，与有效的流动分配器结合使用的具有致密的孔隙尺寸分布的微孔膜基质的使用可以使轴向分散最小化，并提供所有活性位点的均一利用。因此，膜吸附器介质的传质速率会比标准的小球基层析介质高一个数量级，这便允许了高的效率和高通量分离。由于单一的或甚至堆叠的膜与用小球基介质堆积的柱子相比是非常薄的，发现沿着层析床的压力降减小了，从而使得流动速率和生产率增加。通过使用具有足够内表面积的膜，生产具有非常大的直径与长度比(d/h)外形的装置来达到必要的结合容量。

设计合适的膜吸附器具有比标准预制的小球基树脂好10-100倍的层析效率。因此，为了在膜吸附器上获得相同水平的分离，可以使用打10次折以下的床高。对于膜吸附器来说，与10-30cm床高的小球基系统相比，1-5mm的床长是标准的。由于大体积的膜吸附器要求极端的柱形比例，装置的设计是关键性的。为了保持与膜吸附器相关联的内在行为的优势，要求适当的进口和出口分配器以高效地且有效地利用获得的膜体积。膜吸附器技术理想的适用于这一应用。但是现在的膜吸附器有各种各样的缺点，包括低的结合强度，在去除病毒、内毒素和核酸方面所表现出的难度。

当后者流动通过它的孔隙时，高多孔性的、介质相互连接的膜吸附器具有除去(吸附和/或吸收)一些溶液组分的能力。膜吸附器的这种性质和它在必需的应用中表现良好的能力取决于介质(骨架)的孔隙结构以及暴露于溶液中的表面的性质。典型的，首先由不溶于水或在水中溶胀的聚合物形成多孔性介质，且其具有可接受的机械性质。多孔性介质优选为通过现有技术公知的相分离方法制备的多孔性膜片。参见，例如ZemanLJ，ZydneyAL，MicrofiltrationandUltrafiltration：PrinciplesandApplications，NewYork：MarcelDekker，1996。中空纤维和管状膜也是可接受的骨架。通常要求分离处理步骤以改性形成的多孔性结构的外部或正面表面以及内部孔隙表面以便赋予其必要的吸附特性。因为膜结构经常由疏水性聚合物形成，表面改性步骤的另一个目的在于使表面成为亲水性的或水可润湿的。