[发明专利]去甲托品醇的新制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种去甲托品醇的新制备方法，属于医药化工领域。 

背景技术

去甲托品醇，化学名：8-氮杂-双环[3，2，1]辛醇-2，做为重要的医药中间体，在许多托品醇类药物的合成中都有应用。其合成工艺一般从N-烷氧羰基去甲托品醇水解而得。 

英国专利GB2184726，描述了采用N-烷氧羰基去甲托品醇在氢氧化钾溶液中水解制备去甲托品醇的方法。 

但该专利所述方法有诸多缺点： 

1、氢氧化钾用量大。为了使反应有较快的速度，氢氧化钾用量需达到20当量以上，而且浓度要求20％以上。 

2、去甲托品醇的水溶性较好，而在有机溶剂中溶解度低，因此用有机溶剂萃取相当困难。实际操作是用大量的氯仿萃取十次。不仅劳动量大，而且还产生大量污染。 

3、高浓度氢氧化钾与氯仿易生成二氯卡滨，操作不慎会造成冲料甚至爆炸。实际操作时必须加水稀释。这更进一步增加了萃取的难度。 

发明内容

为克服上述现有技术中的缺点，保证工业化大生产的经济性和安全性，我们发明了一种去甲托品醇的新制备方法，详述如下： 

以N-烷氧羰基去甲托品醇为原料，采用较少量的氢氧化钾(仅为原料的2～10当量)的水溶液，在高温(100～160℃)高压(1～10kg/cm²)下快速水解，反应结束后冷却到-5～10℃，收集析出的产物，经重结晶而得纯度>99％的产品。经GC检测，该产物全部为外向型结构，证明反应过程中羟基没有转位。 

与现有技术所述方法比较，该新方法具有以下几个优点： 

1、氢氧化钾用量减少，仅为原用量的10～25％，大大节省了原材料的消耗，节约了成本。 

2、省略了氯仿萃取的烦琐操作，既节约了溶剂，节省了大量劳动力，又减少了污染。

3、高压釜操作时的实际压力仅5kg左右，相对还是安全的。但氯仿和氢氧化钾反应产生的爆炸危险已不存在了。 

4、由于该操作是在氮气环境下进行，产品的色泽和纯度更高。 

烷氧羰基广泛用于胺基的保护，但脱保护是一个难题。因此常用的烷氧羰基保护基中只有叔丁氧羰基(三氟醋酸脱保护)，苄氧羰基(催化氢化脱保护)等，而最普通的甲氧羰基和乙氧羰基由于脱保护很难，故很少使用。 

去甲托品醇的制备和生产过程中遇到了N-乙氧羰基去甲托品醇的脱保护问题。现有技术中的文献报道可采用氢氧化钾水解法(参考文献：GB2184726)，或以氢氧化钾乙二醇水解法(参考文献：《有机合成中的保护基》，华东理工大学出版社出版，2004.10)。前者经过试验，不是特别有效，后者因为引入乙二醇会增加成本和操作难度，故未考虑。本发明采用高温高压法水解，未见有文献报道。 

本发明的一般性操作如下： 

将N-烷氧羰基去甲托品醇，加入高压反应釜中，加入氢氧化钾水溶液，充氮气交换掉釜中的空气后，搅拌，升温至100～160℃反应，压力1～10kg/cm²。反应过程中釜内压力会逐渐上升，反应1小时后一般到8kg/cm²左右，主要是水解后产生的低沸点的醇(如乙醇或甲醇)导致压力升高。小心放空排掉低沸点的醇后，压力降到4kg/cm²。再在140～160℃反应5小时。反应毕，降温，降压，冷却到-5～10℃，优选冷却到-5～0℃。快速离心分离得到粗产品，收率80～92％。将粗产品用乙酸乙酯加热溶解，活性碳脱色。冷却后析晶，过滤得类白色至浅棕色针状结晶。GC纯度>99％。 

上述一般性操作中，所述N-烷氧羰基去甲托品醇，优选N-乙氧羰基去甲托品醇或N-甲氧羰基去甲托品醇；所述氢氧化钾水溶液的浓度控制在10～35％，最优选16％，太高了反应不能均相，太低了可能反应不完全，同时由于水量太大，会损失产品；氢氧化钾用量为相当于原料的2～10当量，优选4～6当量。反应1小时内的反应温度为100～160℃，优选140～160℃，最优选150℃，反应1小时排掉低沸点的醇后，反应温度为140～160℃，优选150℃。 

具体实施方式

以下为本发明的优选实施方式，但本发明的保护范围不限于此。