[发明专利]嘧啶化合物的制备方法

说明书

本申请是国际申请号为PCT/GB2003/005359(中国申请号为 200380106180.1)、国际申请日为2003年12月9日、发明名称为“嘧啶化 合物的制备方法”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种制备嘧啶的方法及其制备中有用的中间体化合 物。

背景技术

取代的嘧啶化合物特别在制药工业应用中是有价值的化合物。某 些2-氨基嘧啶化合物是制备药用化合物的中间体，尤其是用于治疗高 胆甾醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化的药用化合物。取代的嘧 啶化合物的合成路线已经公开于EP-A-0521471和WO0104100中。然而， 仍然需要确定制备取代的嘧啶化合物的其他方法。

发明内容

根据本发明的第一个方面，提供了一种制备式(1)化合物的方法：

式(1)

其包括

a)使式R¹-CO-CH₂-E的化合物与式R²-CHX¹X²的化合物在式R³R⁴N-C (＝NH)NH₂的化合物和催化剂存在下反应，从而生成二氢嘧啶；和

b)将步骤a)中制备的二氢嘧啶氧化，生成式(1)的化合物

其中

R¹为H或烷基基团；

R²为H或烷基或芳基基团；

R³和R⁴各自独立地为H、烷基或芳基，或R³和R⁴相连，与跟它们 相连接的氮一起形成5到7元杂环；

E为H、未取代的烷基基团、芳基基团或吸电子基团；以及X¹和X²各自独立地为离去基团，或X¹和X²一起代表＝0。

步骤a)中制备的二氢嘧啶可以由式(2)代表：

式(2)

应该理解的是，式(2)化合物可以以多种互变异构体的形式存在， 其中双键离域到分子中的其他位置，特别是离域到嘧啶环周围的不同 位置。不希望被任何理论所束缚，可以相信，对于式(2)的某些化合 物，其主要的互变异构体形式是式(2a)的化合物：

式(2a)

R¹代表的烷基基团包括通常含有1到8个碳原子的直链、支链和环 状烷基基团。优选的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己 基基团。优选的直链和支链烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、仲丁基和叔丁基基团。最优选R¹代表异丙基。

R²代表的烷基基团如以上所述R¹所代表的基团。

R²代表的芳基基团既包括芳基也包括杂芳基，而且通常含有至少一 个5到7元芳香环。芳基基团的例子包括苯基、萘基和吡啶基基团。 最优选R²代表苯基。

R³和R⁴代表的烷基和芳基基团如以上对R¹和R²所述。在某些优 选的实施方案中，R³代表甲基并且R⁴代表H。在其他优选的实施方案 中，R³和R⁴都是H。