[发明专利]谷胱甘肽传递系统

说明书

本发明申请是基于申请日为2006年1月19日，申请号为 200610005869.0，发明名称为“谷胱甘肽传递系统”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明是关于生物传递系统，特别是关于谷胱甘肽传递系统。

现有技术

物质要进入脑内会因为血脑屏障的阻碍而受到限制，血脑屏障是由许多 脑微血管中的内皮细胞构成，细胞间因为紧密连接(tightjunction)，其间隙非 常微小，所以可以提供有效的保护作用，以避免外来毒素进入脑中。目前认 为仅有脂溶性分子及分子量较低的物质才能利用被动扩散(passive diffusion) 的机制通过血脑屏障，进而进入脑中。

所以，一些活性物质，例如专门用于治疗脑部或神经方面疾病的蛋白质 药物，或作用于中枢神经的多肽类止痛药物，因为其分子量大、亲水性高， 所以并不能藉由被动扩散通过血脑屏障进入脑中，并且因为容易遭受血液中 酶分解，无法有效通过血脑屏障，发挥其药效。

目前文献上提及能够递送亲水性或大分子药物穿透血脑屏障的药物传 递系统，除了利用化学修饰增加药物的疏水性藉以通过血脑屏障外，另外就 是利用吸收介导的转运(absorption-mediated transport，AMT)、载体介导的细 胞转运(carrier-mediated transcytosis，CMT)或受体介导的细胞转运 (receptor-mediated trancytosis，RMT)这三种方式将药物载体带进脑中，其中以 吸收介导的转运(AMT)方式进入脑中的，大部分是以带电荷的药物载体为 主，藉由电荷吸附在内皮细胞后，再通过血脑屏障进入脑中。以载体介导的 细胞转运(CMT)方式通过血脑屏障的，大都是一些亲水性的金属离子，如钠、 钾，或是一些二肽(di-peptide)、三肽(tri-peptide)或葡萄糖，借着内皮细胞上 面的转运体(transporter)，进入脑中。而一些大分子，如胰岛素(insulin)、运 铁蛋白(transferrin)或低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)，则是利用受 体介导的细胞转运(RMT)的方式，通过血脑屏障进入脑中。

谷胱甘肽(glutathione，GSH)为一种内源性的抗氧化剂，缺乏时会造成多 种神经性病症。血中的谷胱甘肽(GSH)浓度长期过低也将会造成慢性疲劳综 合症(chronic fatigue syndrome，CFS)。

1988年，Kiwada Hiroshi等在JP63002922专利中，曾提及将长碳链的 酰基谷胱甘肽(N-acylglutathione)(例如棕榈酸谷胱甘肽 (N-palmitoylglutathione))与磷脂质(例如磷脂胆碱(phosphotidylcholine))制备 成脂质体，可利用其蓄积于肝脏的特性，靶向肝脏，增加药物于肝脏的递送 速度，进而治疗肝脏相关疾病。

1994年时，Berislav V.Zlokovic等曾报导，利用天竺鼠可以证实谷胱甘 肽(GSH)这种三肽可以经由特殊传递途径，不被分解破坏，完整地自血液进 入脑微血管中，再通过血脑屏障(blood brain barrier，BBB)后，进入天竺鼠的 脑中，此特殊途径为谷胱甘肽转运体(GSH-transporter)。

在1995年时，Berislav V.Zlokovic也曾于其发表的文献中提及谷胱甘肽 (GSH)以毫摩尔(millimolar)的浓度存在于脑星状细胞(astrocyte)及内皮细胞 (endothelium)中。