[发明专利]一种通过哌嗪化反应制备环丙沙星的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种通过哌嗪化反应制备环丙沙星的方法。

背景技术

环丙沙星，即1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，为第三代喹诺酮的优秀代表之一，由德国拜耳药业1981年成功合成，其结构如下：

环丙沙星主要是由受体氟喹诺酮与亲核试剂哌嗪及其衍生物缩合制备(以下简称哌嗪化反应)，反应如下：

其中，

X＝F，Cl或Ms，

R＝H或C(O)OEt。

哌嗪化反应为双分子亲核取代反应，离去基团的性质、亲核试剂活性、溶剂条件、反应温度、时间、添加剂等，对缩合反应的转化率和缩合效率都有影响。

当X＝F或Ms时，离去性能好，可以避免C-6位竞争反应副产物，但原料成本高；

当R＝C(O)OEt时，可以提高哌嗪化收率，但原料成本高；

在以7位氯代环丙羧酸和哌嗪缩合反应制备环丙沙星的研究中，重点是反应介质即溶剂体系的选择。

天津大学的刘勇等(化工进展2002年21卷第7期)关于该缩合工艺的综述中指出，非质子性溶剂不与亲核试剂发生溶剂化，有利于该缩合反应发生，早期研究的溶剂通常为非质子性溶剂DMSO、DMF、乙腈、吡啶等，但是，此类反应介质在生产中对环境的危害大。

异戊醇溶剂中反应7小时后哌嗪化收率73.7％。

为了克服反应介质在生产中对环境的危害，可用极性和质子性均较强的温和的水溶液体系代替，7位氯取代物缩合收率65％，6位氟取代物杂质收率8％～10％(U.R.Kalkote，Tetrahedron Letter1996，37，6785)。

国内某药厂委托天津大学国家工业结晶技术研究推广中心进行盐酸环丙沙星结晶可行性研究，确定了未公开的溶剂体系为B，最佳物料配比，环丙羧酸(g)：无水哌嗪(g)：溶剂B(ml)的投料量比为1：2：5，适宜温度为128℃～131℃，反应6～7小时，缩合所得混合物减压回收溶剂和部分哌嗪，加水、酸溶，脱色过滤，调节pH为中性，得环丙沙星和6-位竞争反应副产物的混合物，缩合收率93％；再经结晶处理后，制得盐酸环丙沙星，以环丙羧酸计盐酸环丙沙星收率76％～77％，HPLC纯度93％。该技术仍然是有机溶剂体系，反应时间长，收率也有待提高。

发明内容

本发明需要解决的技术问题有，1)减少或不使用溶剂，2)降低哌嗪的使用量，3)缩短反应时间，简化操作，提高总体收率。

本发明通过哌嗪化反应制备环丙沙星的方法，其特征在于，

a)式(iii)所示的哌嗪和式(ii)所示的环丙羧酸混合，其摩尔比为1～10：1，(优选为3～6∶1，更优为3～4∶1)加入化学当量在1％～30％的金属路易斯酸催化剂，在含水体系中，80℃～150℃(优选为80℃～114℃，或115℃～130℃)下充分反应得含式(i)的反应液，反应式为：

所述的金属路易斯酸催化剂选自铝(III)、铁(III)路易斯酸的一种或几种；

b)上述反应液在20℃～100℃条件下，加无机碱(或其水溶液)调节反应体系pH值至9～12，趁热过滤；

c)滤液加无机酸调节pH值至7～8，析晶得产品(环丙沙星粗品)。

所述的反应体系含的水，可以是反应物溶液中的水，也可以来自对反应体系加水(或两者结合)，体系中水的总重量为环丙羧酸重量的8倍以内。体系中有水反应就能顺利进行，不需使用有机溶剂。

在步骤a)结束后加入助剂，助剂的摩尔用量为金属路易斯酸的1～5倍；所述助剂选自苯甲酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、EDTA、有商业供应的EDTA可溶性盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、卤酸盐、氟化盐，以及上述盐的水合物中的一种或几种。该助剂可以在水中与路易斯酸中金属形成可溶于水的络合物或可以将金属从水中沉淀出来，有效控制环丙沙星中金属离子的含量。

所述的路易斯酸催化剂，通式为MXYZ，其中，M为铝(III)或铁(III)，X，Y，Z各自独立地选自卤素、氮、磷、氧、羟基、烷氧基、烷基乙酰氧基；或者，所述的路易斯酸催化剂是其水合物。

本发明通过在哌嗪化反应中加入金属路易斯酸催化剂，采用水相反应，并控制反应体系的水量，可使反应效率有较大提高。

本发明的优点是：

1)采用无溶剂水相反应，极大地减轻了环境污染。

2)哌嗪的使用量和消耗量都有减少，降低了生产成本。