[发明专利]脱氢表雄酮的治疗用途和传送系统

说明书

本申请是申请日为1994年1月19日，申请号为02103075.8，发明名 称为“脱氢表雄酮的治疗用途和传送系统”的发明专利申请的分案申请。

背景技术

本发明涉及预防和/或治疗敏感的温血动物(包括人)的阴道萎 缩、性腺机能减退、性欲降低、骨质疏松、尿失禁、卵巢癌、子宫癌 以及绝经的方法或进行避孕的方法，该方法包括施用脱氢表雄酮 (DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA—S)或在体内转变成这两种化合 物之一的化合物，本发明还涉及药用产品，它包括小药盒和传送本发 明有用的活性成分的药用组合物。

灵长目是唯一的有肾上腺的动物，肾上腺可分泌大量前体甾族化 合物脱氢表雄酮(DHEA)以及特别是硫酸DHEA(DHEA—S)，DHEA和 DHEA—S可转变成雄烯二酮(D⁴—二酮)或雄烯二醇(D⁵—二醇)， 并且然后在外周组织中转变成有效的雄激素(Adams，Mol.Cell. Endocrinol.41：1-17，1985；Labrie等，in Important Advances in Oncology(de Vita S，Hellman S，Rosenberg SA，eds)，JB Lippincott Philadelphia PA，pp 193～200， 1985)。存在于男人和女人血液中主要的甾族化合物DHEA—S在外周 组织中转变成DHEA和D⁵—二醇，因此这3个甾族化合物之间在血液 中的浓度保持着紧密的关系(Adams，Mol.Cell.Endocrinol.41： 1-17，1985)。根据17b—羟基甾族化合物脱氢酶(17—b—HSD)、 芳香酶和5a—还原酶的有关活性，DHEA或其衍生物将优先转变成雄 激素和/或雌激素。

人们发现在出生时，DHEA和DHEA—S具有低的血清值，并且这种 情况持续直到6岁。通常在7岁时上述二种甾族化合物DHEA和DHEA— S的血清含量增加，并且继续上升直到男孩和女孩到16岁 (Orentreich等，J.Clin.Endocr.Metab.59：551～555，1984)。 然后在男性中进一步地增加，男性通常在20和24岁之间达到最大 含量。在女性中，16岁之后通常不再增加。DHEA和DHEA—S随男性 和女性衰老而减少(Vermeulen和Verdoreck，J.Steroid Biochem. 7：1-10，1976；Vermeulen等，J.Clin.Endocr.Metab.54： 187-191，1982)。事实上，在70岁，血清DHEA—S含量约为其 峰值的20％，而在85～90岁减少直到95％(Migeon等，J. Clin，Endocr，Metab.17：1051-1062，1957)。在衰老时由肾 上腺生成的DHEA—S减少可达70％～95％，这导致外周靶组织中 雄激素和雌激素的生成明显减少，结果引起由性甾族化合物诱导的生 物化学功能和细胞功能明显降低。

在男人中除了DHEA—S生成减少之外，60—70岁之后还观察 到在精索静脉(Giusti等，Exp.Gerontol.10：241-245，1975) 和血浆(Lewis等，Acta Endocrinol.82：444-448，1976； Zumoff等，J.Clin.Endocr.Metab.54：534-538，1982)中睾 丸酮的浓度逐渐降低。但是上述论据是有争论的(Nieschlag等，J. Clin.Endocr.Metab.55：676-681，1982)。在绝经后的妇女 中，血清睾丸酮含量低于生殖期(Forest MG，Physiological changes in circulating androgens，in Androgens in Childhood(Forest MG，ed)，Karger Basel，p.104-129， 1989)。

皮肤是性甾族化合物生成的重要部位，并且已知它的功能由性甾 族化合物进行调节。性甾族化合物可以直接地作用于皮肤上，或者可 以通过垂体腺前叶刺激生长激素和催乳激素分泌。事实上已知皮肤萎 缩出现在生长激素缺乏的情况，这或许是由于胰岛素样生长因子(IGF —1)分泌的继发减少所致。已知血清生长激素(GH)和胰岛素样 生长因子(IGF—1)含量随男人和妇女的衰老而减少。