[发明专利]胸腺五肽活性酯、含有它们的药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及胸腺五肽的酯化衍生物以及含有它们其中一种或几种的 药物组合物及用途。

背景技术

胸腺生成素(thymopoietin)是由胸腺上皮细胞分泌的一种含有49 个氨基酸残基的多肽激素，胸腺五肽(Thymopentin，TP-5)是胸腺生成 素的32-36位氨基酸片段，其氨基酸序列为：Arg-Lys-Asp-Val-Tyr。TP-5 是胸腺生成素的活性部位，其功能与胸腺生成素相同，它是一种针对T 淋巴细胞的免疫增强剂，能促进T细胞的成熟和分化，促使成熟的T细胞 分泌多种淋巴因子(如白介素2和γ-干扰素等)，还能促进白介素-2受体的 生成，提高外周血中SOD的活性。在免疫平衡受损的动物模型中，无论 是免疫反应过高或过低，TP-5均能实现平衡调节，该特点使之在免疫平 衡失调相关的人类疾病治疗表现出潜力。

胸腺五肽能诱导前胸腺细胞和活化外围T细胞，具有显著的临床相关 免疫调节活性。临床研究表明，胸腺五肽在治疗肿瘤、某些病毒感染性 疾病、自身免疫功能紊乱性疾病(如类风湿性关节炎、红斑狼疮、生殖 器疱疹、慢性肾炎、变应性皮炎、糖尿病等与免疫缺陷、免疫功能低下 有关的疾病)中都表现较好的疗效。它能降低严重复发性单纯疱疹病毒 感染病人的复发率及推迟复发时间；它对抗肿瘤放、化疗及预防大手术 后感染有明显的临床效果；能预防长期糖尿病患者的并发症并促进其康 复；对慢性乙型肝炎、丙型肝炎及病毒性肝炎合并胆道感染、腹膜炎、 肠炎、败血症及肝性脑病的治疗有明显效果，对实验指标：HBV-DNA (+)、HBeAg(+)、HCV-RNA(+)、抗-HCV(+)等有明显的阴转作 用。对早期获得性免疫缺损综合症的病人，胸腺五肽最大的益处是能增 加病人的免疫能力。它安全性很好，大量的研究证实无明显的毒副作用。

TP-5为肽类药物，易被胃酸降解，必须胃肠外给药，在人血浆中很 快由蛋白酶和氨肽酶降解为氨基酸，半衰期约为30秒，需要长期频繁用 药。因此，对TP-5进行修饰，增强其作用强度，延长其在体内的作用时 间有较好的应用前景。积极生产开发胸腺素类高端产品，适时地淘汰老 产品已是迫在眉睫，这无论是对社会或生产厂商都具有十分重大的意义。

到目前为止，已有很多对胸腺五肽进行结构改造的探索。 CN1626549A公开了胸腺五肽聚乙二醇化的衍生物，它是通过在胸腺五肽 的氨基或羧基端一个连接基团，将聚乙二醇连接到胸腺五肽的分子上。 美国有多项专利(美国专利No.4,361,673和4,420,424)公开了胸腺五肽的 线状类似物，它们采用retro-inverso技术对所用氨基酸进行了替换，并对 结构替换后的C-端羧基进行了甲酯修饰。

虽然胸腺五肽研究比较广泛，但尚未见对胸腺五肽直接修饰成酯的报 道。本发明采用成酯方法对胸腺五肽进行结构修饰，以达到提高体内稳 定性，延长半衰期，增强其作用效果的目的，针对多肽类药物存在稳定 性差，体内半衰期短等问题提供了新的研究思路和途径。

发明内容

本发明的一个目的是提供胸腺五肽的活性酯。

本发明的另一个目的是提供包含胸腺五肽活性酯的组合物。

本发明的还一个目的是提供胸腺五肽活性酯的用途。

根据本发明的一方面，提供胸腺五肽活性酯，其为胸腺五肽的C-端 羧基和/或天冬氨酸侧链羧基与醇羟基结合所产生的酯。本发明的胸腺五 肽活性酯，包括TP-5中任意位点的羧基与醇羟基共价结合形成的酯。

在一个实施方案中，本发明的胸腺五肽活性酯具有式(I)所示结构：

其中，R和R’各自独立地为烷基，例如为饱和长链脂肪醇烷基，优选 为C_nH_2n+1，其中n为1和20之间的整数，优选为2和12之间的整数，更优选 为2和8之间的整数，最优选为2、6或12。

在另一个实施方案中，本发明的胸腺五肽活性酯具有式(II)所示结构：

其中，R为烷基，例如为饱和长链脂肪醇烷基，优选为C_nH_2n+1，其中 n为1和20之间的整数，优选为2和12之间的整数，更优选为2和8之间的整 数，最优选为2、6或12。

在还一个实施方案中，本发明的胸腺五肽活性酯具有式(III)所示 结构：