[发明专利]非诺贝特的口服药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地说涉及非诺贝特口服药物组合 物，以及制备所述药物组合物的方法和含有该非诺贝特口服药物组合 物的制剂特别是硬胶囊或软胶囊制剂。

背景技术

许多药物的缺点是在含水介质中溶解性低、溶出度不足，导致在 口服之后生物体内的生物利用度低。这样，需要服用的治疗剂量必须 增加，以克服这一缺点。对于许多降血脂有效成分，如属于贝特类 (fibrate)的有效成分更是如此。

非诺贝特(fenofibrate，化学名：2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲 基丙酸异丙酯)是氯贝丁酯类的熟知的降血脂药物，其降脂作用明确， 反复用药无蓄积作用，是一种安全有效的降血脂药。该药物的不同剂 量形式(100和300mg，例如Secalip)有市售，但是这些形式往往导致 有效成分的生物利用度低。事实上，由于非诺贝特在水中几乎不溶， 所以药物的溶解为其吸收的限速步骤。目前普通制剂的口服剂量大， 生物利用度低，且受饮食影响较大，并且经常因人而异。

为了改善非诺贝特的溶出特性和其生物利用度，从而降低所要求 服用的剂量，增加其溶出度使其能达到接近100％的水平是非常有益 的。

EP-A-0330532公开了一种用于提高非诺贝特的生物利用度的方 法。该专利描述了将非诺贝特与表面活性剂如十二烷基硫酸钠共微粒 化，以提高非诺贝特的溶解性，由此增加其生物利用度。该专利说明： 非诺贝特与固体表面活性剂共微粒化提高非诺贝特生物利用度的程 度，比通过添加表面活性剂或通过仅微粒化非诺贝特或通过充分混合 分别微粒化的非诺贝特与表面活性剂要大得多。所使用的溶出方法是 通常的旋转叶片技术(欧洲药典)：在固定体积的溶出介质中再标准化 的装置搅拌下测量产物溶出动力学；还使用欧洲药典的一种替代技术， 即持续流动室法进行了试验。EP-A-0330532中的方法导致一种新的制 剂形式的形成，其中的有效成分与固体表面活性剂共微粒化提高了非 诺贝特的溶出度，这样就增加了生物利用度，使得对于给定水平的效 果可以降低药物的每日剂量：分别是67mg和200mg而不是100mg 和300mg。然而，在该专利中的制备方法不完全令人满意，因为它不 能导致有效成分完全的生物利用度，而且有几个缺点。非诺贝特与固 体表面活性剂共微粒化的技术确实提高了有效成分的溶出度，但是这 种溶出度仍然是不完全的。即现有技术中非诺贝特在较短时间内的溶 出度尚难以达到接近完全，例如在30分钟内达到80％以上，优选在 30分钟内达到85％以上，更在30分钟内达到90％以上的水平。

自微乳化药物传递系统(SMEDDS，下文简称自微乳)是由表面活性 剂、油相、助表面活性剂等形成的固体或液体释药体系，该系统可以 在胃肠道内或在轻微搅拌(37℃下)的情况下自发形成水包油型微乳(粒 径≤100nm)。自微乳的将难溶性药物包裹于O/W型微乳中，以增加药 物的溶解性，自微乳处方在体内经过轻微的搅拌后能自发形成粒径小 于100nm的微乳。水相能够很快的渗透到处方中最终分散成有巨大的 表面积的微粒，使得疏水性药物的释放速度大大加快。此外，自微乳 处方中的脂质在体内能够在一定程度上，通过刺激产生脂蛋白和乳糜 微粒增强淋巴药物转运，避免药物肝门静脉的首过效应。自微乳化技 术在开发高生物利用度药物的研究中已有诸多尝试。

提供一种在较短时间内达到接近完全的溶出度的非诺贝特口服药 物组合物，仍是本领域技术人员急待解决的问题。

发明内容

本发明目的是提供一种在较短时间内达到接近完全的溶出度的非 诺贝特口服药物组合物。本发明的另一目的是提供制备所述药物组合 物的方法以及提供包含所述药物组合物的药物制剂。

本发明人令人意外地发现，通过自乳化制剂技术，将非诺贝特与 不同极性的混合油、表面活性剂及助表面活性剂混合，可大大增加非 诺贝特的溶解度，可得到含非诺贝特的透明溶液，所得透明溶液经溶 出度实验证实可以显著提高药物的溶出度。

概括地说，本发明第一方面提供了非诺贝特的口服药物组合物， 其包含i)呈溶解状态的非诺贝特、ii)混合油、iii)表面活性剂和iv)助表 面活性剂。

在一个实施方案中，按所述药物组合物总重量计，其包含i) 0.1％-15％的非诺贝特、ii)10％-70％的混合油、iii)5％-60％的表面活 性剂和iv)10％-40％的助表面活性剂。