[发明专利]一种N-(甲硫基硫羰基)-3-甾腙化合物及其制备与应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种具有抗癌活性的N-(甲硫基硫羰基)-3-甾腙化合物及其制备与应用。

(二)背景技术

以甾类骨架为母体，经适当修饰是制备新型抗癌药物的一个重要分支。例如，将抗癌药氮芥的基本药效基团引入甾环骨架，可制得新型的抗癌药松龙苯芥(Prednimustine，I-1)和磷雌醇芥(Estramustine phosphate，I-2)。前者用于治疗恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞型白血病，后者用于前列腺癌和胰腺病。这两种药均已用于临床。

松龙苯芥                            磷雌醇芥

Prednimustine，I—1            Estramustine phosphate，I—2

在甾类化合物的骨架上的适当位置引入适当的基团，可得到新的抗癌药物。例如1992年和1999年，Novavtis公司和Phrmacia&Upjohn公司研制的福美斯坦(Formestane，I-3)和依西美坦(Exemestane，I-4)，在C-4和C-6位分别为羟基和亚甲基，具有很强的抑制芳香酶活性，能够不可逆的与芳香酶结合，阻止芳香酶将雄性激素转化为雌激素，从而避免引起体内雌激素浓度水平过高而引发乳腺癌疾病。这两类药物目前被广泛用于治疗乳腺癌疾病。

福美斯坦(Formestane，I—3)     依西美坦(Exemestane，I—4)

类似的抗癌新药还有很多，有的已处于临床I-III期的研究阶段，例如表1所示。

表1  部分具有抗癌作用的甾类药物

近半个世纪以来，国内外的药物化学家对带有不同取代基的缩胺硫脲类化合物的研究非常活跃，其化学结构如下：

从上面的结构可以看出，缩胺硫脲类化合物结构中含有N，S等杂原子。通过改变R₁、R₂、R₃、R₄基团，得到一系列缩胺硫脲类化合物。药理研究发现它们具有抗结核菌、抗麻疯病、抗病毒、抗牛皮癣、抗疟疾及抗肿瘤等多种生物活性。由于缩胺硫脲类化合物优异的生物活性，引起药物化学家们的广泛的注意。据不完全统计，从20世纪70年代以来，已经发表论文二千三百多篇，其中对抗癌活性的研究有127篇。

若将甾体与缩胺硫脲化合物相结合，可望筛选出一些新型结构的高效、低毒的甾体缩胺硫脲类抗癌化合物。

(三)发明内容

本发明将具有蛋白同化功能的甾酮类化合物如1-睾酮、诺龙等与肼基二硫代甲酸甲酯结合，制备了一类结构全新的N-(甲硫基硫羰基)-3-甾酮腙化合物，并提供了此类化合物的制备方法，并发现它们具有较明显的抗癌活性。

本发明采用的技术方案是：

一种N-(甲硫基硫羰基)-3-甾腙化合物，结构如式(II)所示：

其中，R₁为甲基或氢，R₂为甲基或氢，1，2位为双键或单键，4，5位为双键或单键。

优选的，所述化合物为下式之一：

本发明还涉及所述N-(甲硫基硫羰基)-3-甾腙化合物的制备方法，所述方法包括：用式(V)所示的甾酮与式(IV)所示的肼基硫代甲酸甲酯(IV)在可与甾酮混溶的溶剂中、于0～100℃下进行缩合反应，制得式(II)所示的N-(甲硫基硫羰基)-3-甾腙化合物；

式(V)中，R₁为甲基或氢，R₂为甲基或氢，1，2位为双键或单键，4，5位为双键或单键。

所述可与甾酮混溶的溶剂为本领域常规与所述甾酮混溶的溶剂，如C1～C6的醇，四氢呋喃等，优选为下列之一：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃，更优选为乙醇。

优选的，缩合反应在70～80℃下进行。

从成本考虑，所述反应以肼基硫代甲酸甲酯过量为宜。优选的，所述甾酮与肼基硫代甲酸甲酯物质的量之比为1:1.0～1.5。

所用的甾酮类化合物为具有蛋白同化功能的甾酮类化合物，其结构如表2，其中4个化合物的羰基在3位其结构如下：

表2：原料甾体酮类化合物的结构图

所述化合物的制备方法，是采用原料甾酮与肼基二硫代甲酸甲酯缩合反应。肼基二硫代甲酸甲酯是按文献(Audrieth，J.Org.Chem.，1954，19，733)经改进的方法制备。反应式如下：