[发明专利]一种(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种由(反)-4-苯基-L-脯氨酸为原料在负载贵金属催化剂存在下水相直接催化加氢制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸的方法。

(二)背景技术

福辛普利是唯一含次膦酸酯基的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，亲脂性强，起效缓慢，易透过细胞膜进入组织，从而减少局部AT II，使微血管舒张，因而具有最好的心脏和血管保护作用，福辛普利单药具有最大降压效果，但谷/峰比值＞50％，所以降压作用缓慢而平稳。福辛普利(钠)是由美国布迈施贵宝(Bristol-MyersSquibb)公司研制开发的含磷血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。于1991年首次在英国投入市场，1991年和1992年相继在美国和意大利上市。近年来，销量增长迅速。

(反)-4-环己基-L-脯氨酸是合成第三代血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)福辛普利(Fosinopril)的重要中间体。目前，(反)-4-环己基-L-脯氨酸的合成方法主要有两种途径；一种是以(反)-4-苯基-L-脯氨酸原料经还原合成(反)-4-环己基-L-脯氨酸。US 4 734 508专利中描述了一种以4-苯基-3，4-二氢-L-脯氨酸为原料，先在-78℃下用Li-NH₃处理得(反)-4-苯基-L-脯氨酸，接着在-33℃下在无水乙醇中用Li-NH₃化学还原，然后再在Pd(OH)₂/C催化剂存在下通H₂还原制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸方法。该方法操作条件较苛刻，需在低温-78℃和-33℃下操作，且合成收率也较低仅为42.5％。不适宜工业化生产应用。Thottathil等人提供了一种以(反)-4-苯基-L-脯氨酸为原料，经催化氢化制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸盐酸盐的方法，其具体操作过程为：50g(反)-4-苯基-L-脯氨酸和10g PtO₂催化剂悬浮于1200mL无水乙醇中，用46.5mL的无水HCl-C₂H₅OH溶液(5.62mol/L)处理直至(反)-4-苯基-L-脯氨酸溶解。通入H₂压50psi，室温反应过夜。反应结束后过滤去除催化剂，减压脱溶。残留物用乙醚处理得60g(反)-4-环己基-L-脯氨酸盐酸盐产物[US 4 501 901，US4 734 508]。该方法需在无水的HCl-C₂H₅OH介质中进行催化加氢，对设备有腐蚀作用。

另一种方法是以(反)-4-环已烯基-L-脯氨酸衍生物为原料经催化还原等反应合成(反)-4-环己基-L-脯氨酸。Chen Xiao等人报道了一种以N-苄基-5-氧代-L-脯氨酸为原料，经碳烃化反应合成(反)-N-苄基-4-环已烯基-5-氧代-L-脯氨酸，接着在10％Pd/C催化剂存在下催化氢化得(反)-N-苄基-4-环己基-5-氧代-L-脯氨酸。然后，上述产物与溴苄反应得(反)-N-苄基-4-环己基-5-氧代-L-脯氨酸苯甲醇酯，再与Lawesson’s试剂反应转化化(反)-N-苄基-4-环己基-5-硫代-L-脯氨酸苯甲醇酯。接着，用Raney-Ni回流处理后，用10％Pd/C催化剂催化脱保护基得(反)-4-环己基-L-脯氨酸[Tetrahedron：Asymmetry，2002，13(1)：43]。在此工艺路线中，关键是利用了在两倍当量的LiHMDS存在下，在N-苄基-5-氧代-L-脯氨酸可立体选择性在C(4)位烷基化，及少量的酯化副产物，且N-苄基-5-氧代-L-脯氨酸的反式∶顺式＝18∶1。该方法的最大问题是合成收率低。US 4 588 819专利提供了一种以5-氧代-L-脯氨酸为原料经化学还原转化为5-羟甲基-2-吡咯酮，再经缩合反应、烃化反应、脱保护基和催化还原制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸。该合成方法中烃化反应需在低温下(-78℃)进行，使其工业化应用受到了限制。

(三)发明内容

为了克服现有制备方法中的不足，有的制备方法的选择性不同，产物往往是一混合物；有的制备方法反应步骤较长，收率低等；有的催化氢化反应需在无水的HCl-乙醇介质中进行。本发明涉及一种以(反)-4-苯基-L-脯氨酸为原料在负载贵金属催化剂存在下水相直接催化加氢制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸的方法。

本发明的目的是提供一种工艺简单、转化率高、选择性高、三废量少、生产成本低的制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸的方法。

为实现发明目的，本发明提供如下技术方案：