[发明专利]粉防己碱有机酸盐及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及柠檬酸粉防己碱(Tetrandrine citrate)和制备，以及含有它们的药物组合在制备治疗肿瘤性疾病药物中的应用。

背景技术

据世界卫生组织报告：2007年全世界大约2500万人患有各种各样的癌症，790万人死于这些癌症(约占所有死亡人数的13％)。预计全世界癌症死亡将继续增加，2030年估计将有1200万人死于癌症。2006年，癌症在中国夺去了近180万人的生命，比2005年的数字多出了约30万。癌症已成为人类健康的第一杀手。然而，令人遗憾的是，目前常用的药物并不能有效控制和治疗这些癌症，因此研究新的更好的药物来预防和治疗这些癌症有着十分重要的意义。

粉防己碱，又名汉防己甲素(Tetrandrine，简称Tet)，是存在于中草药粉防己的根块中的双苄基异喹啉生物碱，具有消炎、镇痛、降压、抗矽肺、抗肿瘤等多种药理作用[Xie QM，et al.Acta Pharmacol Sin.2002，23：1107-13；Choi HS，et al.J Ethnopharmacol.2000，69：173-9；Pang L，et al.Biochem Pharmacol.1997；53：773-82]。在抗肿瘤研究领域，粉防己碱已被证实具有逆转P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)介导的肿瘤多药耐药(multidrugresistance，MDR)作用[Wen-Lin Xu et al.Leuk Res，2006，30：407-13；Zhu X，et al.Anticancer Res.2005；25：1953-62；Liu ZL，et al.J Pharm Pharmacol.2003；55：1531-7]。也有文献报道，粉防己碱能直接诱导体外培养的多种人肿瘤细胞死亡[NgLT，et al.Am J ChinMed.2006；34：125-35；Meng LH，et al.Cancer Res.2004；64：9086-92；Kuo PL et al.Life Sci.2003；73：243-52]。但这些文献报道结果显示，尽管粉防己碱能逆转体外培养肿瘤细胞多药耐药，以及诱导一些肿瘤细胞死亡，但它在体内逆转肿瘤细胞耐药作用和抗肿瘤效果并不理想。

已知，一些化合物的水溶性是决定其生物利用度和药效的关键因素之一。生物碱在植物体内常与有机酸(柠檬酸，果酸，草酸，琥珀酸，醋酸，丙酸等)结合成盐而存在，而目前大多数研究中所用的粉防己碱是不溶于水的游离生物碱，这种粉防己碱的疏水性无疑会影响其体内抗肿瘤效果。因此，有必要研制具有高水溶性的新型粉防己碱盐类，以提高其生物利用度和药效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有以下结构通式的粉防己碱有机酸盐类：

本发明的另一个目的在于提供上述粉防己碱有机酸盐的制备方法，通过以下步骤实现：

(1)室温下，将粉防己碱加入一水柠檬酸(或者无水柠檬酸)溶液中进行成盐反应，粉防己碱和柠檬酸的优选比例为2～10：1(重量比)，但不限于此比例，得粉防己碱柠檬酸盐溶液；

(2)将上述粉防己碱柠檬酸盐溶液干燥，得白色柠檬酸粉防己碱盐结晶。

本发明的再一个目的是提供上述柠檬酸粉防己碱盐在制备治疗肿瘤性疾病药物中的应用。例如但不限于制备治疗造血系统恶性肿瘤白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤和实体肿瘤肝癌、胆管细胞癌、胰腺癌、乳腺癌、骨肉瘤等药物中的应用。

本发明所述的柠檬酸粉防己碱盐不仅能选择性诱导造血系统恶性肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等肿瘤细胞死亡(见实施例5-10)，而且也能诱导多种人实体肿瘤如肝癌、胆管细胞癌、胰腺癌、乳腺癌、骨肉瘤等肿瘤细胞的死亡(见实施例11-15)。更有意义的是，动物实验证实口服柠檬酸粉防己碱盐能显著抑制动物体内人异种移植瘤生长，对其中的一些肿瘤，例如白血病显示出完全清除，达到根治肿瘤效果，体内抗肿瘤效果明显高于不溶于水的粉防己碱游离碱(见实施例16)。值得一提的是，动物实验结果显示，本发明所述的柠檬酸粉防己碱在抗肿瘤有效剂量下对实验动物无明显毒性反应(见实施例16)。

本发明所述含有通式(I)柠檬酸粉防己碱的药物，该药物包括一种如上所述的柠檬酸粉防己碱，和任选的药学上可以接受的赋型剂。

本发明的柠檬酸粉防己碱可以以口服的形式给药，例如但不限于普通片剂和肠溶片、胶囊、药丸、粉剂、粒剂、酊剂、溶液、悬浮液和糖浆剂。它们也可以以肠胃外的形式给药，例如但不限于药学领域的普通人熟知的静脉内、腹膜腔内、皮下和肌肉等形式。