[发明专利]一种新的天然咪唑甲酸衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的天然咪唑甲酸衍生物及其制备方法和该化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。 

背景技术

近年来，以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinases，PTKs)是一种能选择性地使不同底物的酪氨酸残基磷酸化的一种酶，在许多细胞调节过程中起着重要作用。但是，如基因突变、基因融合、自分泌和旁分泌循环等病理机制，会导致PTKs的持续活化，从而阻断了其对细胞分化、生长和凋亡等的调节功能，诱发肿瘤。已有的资料表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。因而抑制酪氨酸激酶的活性，恢复生理平衡可以作为一种新的治疗手段。目前，已有超过20多种酪氨酸激酶靶点被应用于抗肿瘤药物的研究中(science 2004，305，1163-1167.；science 2004，303，1800-1805.)。 

从自然界寻找具有抑制酪氨酸激酶活性的化合物，将为新药的设计提供更多的功能模版，为药物合成研究和药物作用机理研究提供很好的先导化合物，从而为肿瘤治疗药物的开发提供广阔的空间(The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 2007，39，1416-1431.)。骆驼蒿(Peganum nigellastrum Bunge)是蒺藜科骆驼蓬属多年生草本植物，该属植物我国共有三种，主要分布于我国西北部地区的干旱及半干旱地区。继1975年报道了骆驼蓬中的生物碱对消化道恶性肿瘤有疗效以来，国内相继报道了骆驼蓬的化学成分及抗肿瘤的体内体外实验结果，结果表明骆驼蓬中的生物碱在治疗癌症方面有很好的开发前景(Cancer Biol Ther2007，6，(8)，e1-e7.；Arch Pharm Res 2007，30，(7)，844-9.)。 

目前，国内外对骆驼蓬化学成分和药理作用研究较多，在我国传统中药中应用较多，也有许多的发明专利。但是，对于骆驼蒿的化学成分研究较少。近年来，有学者从骆驼蒿中发现了一类具有喹唑啉母核的生物碱，具有和喜树碱近似的结构特征，也表现出了较好的抗肿瘤活性(J.AM.CHEM.SOC.2003，125，(45)，13628-13629.；Bioorganic & Medicinal Chemistry2007，15，(12)，4237-4246.；Heterocycles 2005，65，(9)，2203-2219.)。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的天然咪唑甲酸衍生物。 

本发明的另一个目的是提供该化合物的制备方法。 

本发明的第三个目的是提供该化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。 

本发明提供了一种式(I)所示的化合物，中文名1H-咪唑-4-甲酸-(2′-乙基庚基)酯，英文名2-ethylheptyl 1H-imidazole-4-carboxylate，分子式C₁₃H₂₂N₂O₂，分子量238，无色油状物。 ¹H-NMR和¹³C-NMR数据见表1。本化合物是唯一具有2-乙基庚基的咪唑甲酸酯。该化合物易溶于有机溶剂。 

表1式(I)化合物的¹H-NMR和¹³C-NMR数据(300MHz，500/4MHz，CD₃Cl) 

式(I)所示的化合物可以以光学异构体的形式存在，因此其光学异构体及混合物也构成本发明的一个方面。同时，它们的药用盐、溶剂合物也是本发明的一部分。

本发明还提供了该化合物的制备方法，包括如下步骤： 

(1)骆驼蒿地上部位用溶剂提取得浸膏； 

(2)将浸膏与大孔树脂拌样，上样于大孔树脂柱上，用溶剂洗脱，得到洗脱物； 

(3)低极性溶剂洗脱物以石油醚-醋酸乙酯为洗脱系统进行硅胶层析，然后进行SephadexLH-20和ODS柱层析，得到该化合物。