[发明专利]改善阴离子多糖吸收的药物组合物

说明书

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，确切地说它是一种改善阴离子多糖吸收的药物组合物。

背景技术：

阴离子多糖分子量较大，水溶性较好，一般属于生物药剂学分类系统的III型，即属于高溶解性和低通透性的药物，因此难以有效难以透过人体的各种吸收屏障进入血液循环，一般均为注射给药。

低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)是未分级肝素经化学或酶法解聚而得，相对分子质量为4000～6500。与未分级肝素相比具有抗血栓作用强，出血副作用小，生物利用度高，半衰期长，与血浆蛋白及血小板结合率低等特点。可用于防治骨外科术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛以及用于血液透析、体外循环等。低分子肝素由于其它途径给药吸收困难，目前只有注射剂用于临床。但用于预防和治疗血栓需要长期给药，这给患者应用带来不便。为了方便给药，扩大LMWH在临床的应用，研究者们一直致力于新型给药剂型和途径的研究，如生物黏附制剂、微纳米制剂、气溶胶吸入剂、舌下含片、直肠栓剂、滴鼻剂等(赵军，王娟，翟光喜，低分子肝素制剂的研究进展[J]，食品与药品，2006，8(06)：10～12)。专利(200710010558.8，壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的复合物及制剂与制备方法)介绍了通过壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成复合物促进低分子肝素吸收的方法。但由于安全性、稳定性、个体差异、生物利用度等原因，LMWH目前依然无非注射制剂上市。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种新的改善阴离子多糖吸收的药物组合物，通过此组合物使以低分子肝素为代表的阴离子多糖的非注射给药成为可能。

以精氨酸为代表的碱性氨基酸在以前的药物制剂中一般用作氨基酸补充剂、pH调节剂。在本发明中，我们利用阴离子多糖的大量酸性集团与精氨酸等成盐后，利用复盐结构上的大量胍基或氨基促进阴离子多糖透过吸收屏障进入血液循环，增加生物利用度。本发明详细说明如下：

改善阴离子多糖吸收的药物组合物，其特征在于，它包含

(a)阴离子多糖；

(b)碱性氨基酸。

阴离子多糖是本领域技术人员公知的概念，目前已知的阴离子多糖均在本发明的保护范围之内。本发明要求保护的阴离子多糖包括下列物质的一种或多种：低分子肝素、低分子肝素钠、低分子肝素钙、肝素、硫酸软骨素、寡聚透明质酸、低分子透明质酸、透明质酸、寡聚透明质酸钠、低分子透明质酸钠、透明质酸钠、海藻酸、低分子海藻酸、硫酸化茯苓多糖、硫酸皮肤素、人硫酸角质素、硫酸软骨素A、硫酸葡聚糖、海带硫酸多糖、岩藻多糖、硫酸酯化半乳聚糖、角叉菜胶、海藻酸、红参酸性多糖、红松松子壳酸性多糖、大枣酸性多糖、螺旋藻酸性多糖、附子酸性多糖、铜绿微囊藻酸性多糖、银耳酸性多糖、海参酸性多糖、芦荟多糖、刺参及海参酸性粘多糖、唾液酸、硫酸化右旋糖酐、硫酸化香菇多糖、硫酸化木聚糖、，聚半乳糖醛酸，聚甘露糖醛酸、聚葡萄糖醛酸、各种硫酸酯化多糖，或上述物质的盐和衍生物。本发明所述的阴离子多糖优选选自下列物质中的一种或多种：低分子肝素、低分子肝素钠、低分子肝素钙、寡聚透明质酸、低分子透明质酸、寡聚透明质酸钠、低分子透明质酸钠，或上述物质的盐和衍生物。本发明所述的阴离子多糖更优选的是低分子肝素或它的盐和衍生物。

改善阴离子多糖吸收的药物组合物，其特征在于，其中所述碱性氨基酸选自下列物质中的一种或多种：精氨酸、赖氨酸以及它们的各种有机或无机盐、各种异构体、各种异构体的混合物、各种有机或无机盐的混合物。

改善阴离子多糖吸收的药物组合物，其特征在于，其中所述碱性氨基酸与阴离子多糖以离子方式结合或物理混合，或物理混合、离子方式结合共存；优选以离子方式结合或物理混合、离子方式结合共存。碱性氨基酸在本发明中具有阴离子多糖吸收促进剂的作用。

本发明所述的改善阴离子多糖吸收的药物组合物，其中碱性氨基酸与阴离子多糖的质量比为1:100～1000:1，优选为1:1～100:1。

本发明中碱性氨基酸与阴离子多糖以离子方式结合的实现方法是将碱性氨基酸和阴离子多糖在制药学上允许的溶剂中溶解或在溶解之后将该溶液进行干燥而得到的干燥物。本发明中阴离子多糖的盐与碱性氨基酸以离子方式结合的实现方法是将阴离子多糖的盐在制药学上允许的溶剂中溶解后加入适量的酸，然后再加入碱性氨基酸，溶解或在溶解之后将该溶液进行干燥而得到的干燥物。干燥方法包括本领域技术人员已知的任意干燥方法，包括下列物质的一种或多种：喷雾干燥、冷冻干燥、真空干燥、流化干燥、红外干燥。