[发明专利]一类吡啶环取代的α-羟基羧酸衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及高血压相关的药物领域，具体而言，本发明涉及具有降血压作用的吡啶环取代的α-羟基羧酸衍生物类皮素选择性内皮素受体拮抗剂，及其制备方法和药物组合物，以及在制备降血压药物方面的应用。

背景技术

高血压、肺动脉高压等血压性疾病是危害较大的疾病。高血压是发病率高的常见病，通常需要长期服药，寻找安全、有效的治疗药物一直是人们的迫切愿望。肺动脉高压是一种至今仍困扰医学界的疾病，患病后不及时治疗，生存时间仅两到三年，肺动脉高压目前仍缺乏有效的治疗药物。

内皮素(endothelin，ET)是日本学者Yanagisawa等发现的一种具有强烈血管收缩作用的多肽，由21个氨基酸组成。内皮素在正常的机体内含量相当低，在机体缺血、应激、各种炎症介质(IL-1，IL-2，IL-8，TNF等)作用下，ET的分泌剧增，具有很强的缩血管效应，其强度是血管紧张素II的10倍，是肾上腺素的1000倍。它是目前知道的惟一能作用于直径小于50nm毛细血管的缩血管物质，在调节微循环血流灌注方面起着非常重要的作用。哺乳动物主要有有两种内皮素受体：即ETA和ETB。ETB主要分布于肺血管内皮细胞，ETA主要分布于肺血管平滑肌。因此，内皮素拮抗剂具有治疗高血压和肺动脉高压的良好的潜能。

发明内容

本发明的一个目的是针对临床上治疗药物缺乏，从新的机制上寻找活性更好的降血压药物，提供具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明另一个目的是提供具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在高血压或肺动脉高血压的治疗中的应用。

现结合本发明的目的对本发明逐一加以描述：

本发明的通式I的化合物具有下述结构式：

R₁为：OH、含OR₆的直链或支链烷基、SH、SR₆、NH₂、NHR₆、N(R₆)₂；

R₂、R₃为：H、F、Cl、Br、NO₂、CH₃、OH、OR₆，R₂和R₃可以采用相同或不同的取代基，可以在不同的位置取代，可以为单取代或双取代。

R₄为：H、C₁-C₅的直链或支链烷基；

R₅为：

上述取代基中的R₆为C₁-C₅的直链或支链烷基；R₇和R₈为：H、硝基、羟基、氨基、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)₂、卤素、C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基；R₇和R₈可以采用相同或不同的取代基，可以在不同的位置取代。

通式I的化合物中含有一个或两个手性中心，可以产生两个或四个光学异构体，本发明包含了任一光学异构体及其非对映异构体混合物。

优先以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，

R₁为：OH、含OR₆的直链或支链烷基、SH、SR₆、NH₂、NHR₆、N(R₆)₂；

R₂、R₃为：H、F、Cl、Br、NO₂、CH₃、OH、OR₆，R₂和R₃可以采用相同或不同的取代基，可以在不同的位置取代，可以为单取代或双取代。