[发明专利]一种氟替卡松丙酸酯的精制方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及氟替卡松丙酸酯的精制方法。

技术背景

氟替卡松丙酸酯用于治疗哮喘、过敏性鼻炎及皮肤病的治疗等方面。其中的过敏性性鼻炎(allergic rhinitis)是一种吸入外界过敏性抗原而引起以鼻痒、打嚏、流清涕等为主要症状的疾病。由于过敏原呈季节性的增减或持续存在，患者与吸入性哮喘一样，往往有明显的遗传过敏体质(atopy)，在疾病发作时尚可伴有眼结膜、上腭及外耳道等处的发痒。大部分患者起病于儿童期，发病有明显的季节型，其发病期大都与周围环境特异性过敏原的消长有密切关系。

患者得病后常常伴有鼻粘膜的高敏状态，发病季节内对任何强烈的气味、污染的空气，及至气候温度的变化都会有症状的反复而呈一种终年易鼻塞、流涕的状态。患者在发作期常呈一种张口呼吸的面容(儿童尤其明显)，由于经常由鼻痒而搓揉可见鼻梁部皮肤的横纹，鼻翼部分肥大，伴过敏性眼结膜炎者尚可见结膜的轻度充血与水肿。

氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate，Flonase)是一种吸入性皮质类固醇，主要用于治疗≥4岁人群的季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性及非过敏性鼻炎。据报道，在经临床试验证实氟替卡松丙酸酯水溶性鼻喷雾剂不会影响儿童的生长速度后，FDA批准该药可在儿童鼻炎患者中应用。

在治疗哮喘方面，本品系最新推出的治疗哮喘病的糖皮质激素吸入剂。其基本结构为孕烷，该分子本身无活性，但酯化后具有强大的抗炎作用，与人体内的糖皮质激素受体具有高度的亲和力，约为地塞米松的18倍，布的奈德的3倍。其机理可能是通过增强肥大细胞和溶酸体膜的稳定性，抑制免疫反应所致炎症，减少前列腺素和白三烯的合成等。

氟替卡松丙酸酯是一种高效，具有局部抗炎作用的糖皮质激素，经皮给药后，对HPA轴的抑制作用很弱。其乳膏，适用于各种皮质激素可缓解的炎症性和瘙痒性皮肤病。

氟替卡松丙酸酯化学名：6α，9α-二氟-17β-(((氟代甲基)硫烷基)羰基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17α-基丙酸酯：结构式：

关于氟替卡松丙酸酯的制备方法及精制方法，相关文献的报道如下：

1、在CN1381444的实施例4中，提出：对得到的氟替卡松丙酸酯，依次用水和丁醇洗涤，用乙酸乙酯-丁醇的混和溶剂进行精制，再用丁醇洗涤，用丁醇进行重结晶。

2、在EP1526139中，在其权项30-33中，指出了至少一步重结晶既包含二步重结晶，首先用四氢呋喃/二氯甲烷进行精制，再用乙酸乙酯/丁醇进行重结晶。

3、在CN1798757的实施例3中，使用的是甲醇进行精制。

4、在WO2004/001369的例5中，使用的是丁醇进行精制。

5、在WO2007/012228的实施例5中，使用的是乙酸乙酯进行精制。

尽管现有技术中已有氟替卡松丙酸酯的多篇文献报道，但通过对比可以发现：上述参考的专利文献，均不能通过一次精制就得到高纯度的优质产品。

发明内容

本发明涉及一种将氟替卡松丙酸酯粗品进行精制的方法，该方法通过对氟替卡松丙酸酯粗品的一次精制，达到获得纯品的目的。

本发明的技术方案通过以下方式予以实现：

氟替卡松丙酸酯的精制方法，该方法包括：以有机醇与羧酸酯的混和溶剂对氟替卡松丙酸酯进行精制，其中混合溶剂的倍数是粗品氟替卡松丙酸酯的5-50倍。特别是对氟替卡松丙酸酯进行一次重结晶，就可以达到合格的纯品。

本发明所述的有机醇为甲醇、乙醇或丙醇。其中甲醇占混和溶剂的比例为20％-80％(V/V)，优选40-70％；乙醇占混和溶剂的比例为20％-80％(V/V)，优选40-80％；丙醇占混和溶剂的比例为20％-80％(V/V)，优选50-80％。本发明所述的羧酸酯为乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丙酯，优选乙酸乙酯。

本发明优选氟替卡松丙酸酯的精制方法，包括：

(1)将氟替卡松丙酸酯粗品溶解在有机醇/羧酸酯的混和溶剂中；其中混合溶剂的倍数，是粗品氟替卡松丙酸酯的5-50倍。

(2)加入3-5％(相对于粗品的重量)活性炭回流，将溶液脱色后进行热过滤；

(3)搅拌下将溶液冷却，使纯品析出；

(4)过滤，干燥，得到纯品。

本发明可以将氟替卡松丙酸酯粗品，加入5-50倍乙醇和乙酸乙酯的混和溶剂中，然后加入活性炭。加热回流，热过滤。料液在搅拌状态下，自然冷至室温，冰箱冷冻过夜，过滤得精制的产品。