[发明专利]一种稳定的紫杉烷类白蛋白脂质载药系统及其制备方法

权利要求书

1、一种稳定的紫杉烷类白蛋白脂质载药系统及其制备方法，其特征在于将紫杉烷类药物结合在白蛋白脂质囊胞上，可以显著提高紫杉烷类药物脂质囊胞的稳定性以及提高了药物在脂质囊胞中的包封率，其中紫杉烷类白蛋白脂质载药系统中包含具有活性的紫杉烷类药物、磷脂、甾醇和白蛋白，其制备方法为用常规制备脂质囊胞的方法先将药物包裹在磷脂与甾醇形成的脂质囊胞中，再在体系中加入白蛋白溶液，用挤压过滤法或高压均化法制成可注射的结合了紫杉烷类的白蛋白脂质载药系统，也可以将紫杉烷类药物和白蛋白同时加入溶入有机溶剂的磷脂、甾醇中形成前体脂质囊胞，再用缓冲盐溶液水化后用挤压过滤法或高压均化法制成可注射的紫杉烷类白蛋白脂质载药系统。

2、根据权利要求1中稳定的紫杉烷类白蛋白脂质载药系统，其中各组分质量百分比如下：

紫杉烷类药物0.01-20％、磷脂0.1-60％、甾醇0.01-20％、白蛋白0.01-90％。

3、根据权利要求1中稳定的紫杉烷类白蛋白脂质载药系统，还包含冻干支持剂，冻干支持剂选自小分子氨基酸、多糖或多元醇，具体包括20种天然氨基酸、海藻糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇中的一种或任意组合，所述的用量以重量计为2％-50％。

4、根据权利要求1中稳定的紫杉烷类白蛋白脂质载药系统，还包含PH调节剂，选自盐酸、磷酸、柠檬酸或其碱金属钠盐、草酸或其金属纳盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、冰醋酸或其碱金属盐。

5、根据权利要求1中稳定的紫杉烷类白蛋白脂质载药系统，还可以进一步包含稳定剂，选自小分子氨基酸或PEG200、400、600，吐温80、泊洛沙姆(poloxamer)、脱氧胆酸钠中的一种或其任意混合物，所述的用量以重量计为0.2％-5％；还可以包括渗透压调剂剂，选自葡萄糖、氯化钠、甘油、山梨醇中的一种或任意组合，所述的用量以重量计为0.2％-5％。。

6、根据权利要求1中稳定的紫杉烷类白蛋白脂质载药系统，还可以包括抗氧化剂，选自维生素E、维生素C、亚硫酸盐类、乙二胺四乙酸及其衍生物、盐酸半胱氨酸中的一种或一种以上的混合物。

7、根据权利要求1中稳定的紫杉烷类白蛋白脂质载药系统，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮等低沸点溶剂。

8、根据权利要求1中稳定的紫杉烷类白蛋白脂质载药系统，各组分中磷脂选自天然或合成磷脂中的一种或一种以上的混合物；甾醇选自胆甾醇及其衍生物，具体包括胆固醇、聚乙二醇丁二醇胆固醇醚、胆固醇半琥珀酸酯、麦角固醇、羊毛甾醇中的一种或一种以上的混合物；白蛋白选自动物血清白蛋白、人血清白蛋白以及通过基因工程生产的人血清白蛋白中的一种。

9、根据权利要求1中稳定的紫杉烷类白蛋白脂质载药系统得制备方法，具体包括以下两种方法：

第一种制备方法包括以下步骤：

第一步：根据紫杉烷类药物的特点用旋转蒸发法先将药物包裹在磷脂与甾醇形成的脂质囊胞体系，加入缓冲盐溶液通过超声波、高压均质或微流化技术使脂质囊胞形成比较均匀的颗粒，粒径大小在100nm-1000nm；

第二步：在脂质囊胞体系体系中加入白蛋白溶液，通过超声波、高压均质或微流化技术形成可注射的紫杉烷类白蛋白的脂质载药系统，粒径大小在20nm-1000nm，过滤罐装即得；

第三步：如果制备冷冻干燥制剂，在体系中加入适量冻干支持剂，冻干即得；

第二种制备方法包括以下步骤：

第一步：将紫杉烷类药物和白蛋白加入溶入有机溶剂的磷脂与甾醇中，减压蒸发除去有机溶剂后加入缓冲盐溶液，通过超声波、高压均质或微流化技术使脂质囊胞形成比较均匀的颗粒，粒径大小在20nm-1000nm，过滤罐装即得；

第二步：如果制备冷冻干燥制剂，在体系中加入适量冻干支持剂，冻干即得。

如果要制备产品，环境、热源、无菌等需要按照大生产的要求完成。

10、根据权利要求1中稳定的紫杉烷类白蛋白脂质载药系统的应用，为非肠道给药，其中具有活性的药物，优选紫杉醇和多烯紫杉醇。