[发明专利]吲哚－2,3－二酮在制备治疗妇科阴道炎外用制剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及吲哚-2，3-二酮(indole-2，3-dione)在制备治疗妇科阴道炎的外用制剂中的应用。

背景技术

阴道炎是常见的妇科疾病，为女性阴道及其周围的结缔组织发生炎症的一类疾病，主要表现为外阴搔痒，阴道分泌物增多，发病率高，且易反复发作，给病人的生活和工作带来极大的不便。在我国，由于个人卫生条件以及医疗条件的限制，或在妇科小手术和计划生育手术中无菌操作观念淡漠等原因，使阴道炎的发病率很高。随着女性阴道炎发病率的逐年升高，由此引起的盆腔炎也在日益增多。目前，阴道炎的治疗多采用局部或全身使用抗菌消炎药的方法，但观察发现，长期使用抗菌消炎药等西药，往往造成女性阴道及生殖器的菌群失调，而炎症及其继发炎性反应并未得到有效的控制，且毒副作用较大，并可能损害卵细胞和生殖健康。从天然产物中筛选并制定出更加安全有效的控制阴道炎的药物和给药方案，成为解决阴道炎问题的重要途径。

吲哚-2，3-二酮是来自于龙虾并维持其生存所必需的一种天然海洋活性物质，现已证明也是存在于海洋生物、中药青黛和人体内的天然活性物质。吲哚-2，3-二酮是成分单一的紫红色有机天然物质，化学结构明确，其单体已可合成，结构式为：

本发明人从事海洋活性物质吲哚-2，3-二酮的综合开发利用研究，长期研究和大量试验结果表明，作为一种结构明确的天然海洋活性物质，吲哚-2，3-二酮具有良好的对抗阴道炎的作用，并且无阴道刺激性，毒性低，副作用小，在制备治疗妇科阴道炎外用制剂方面有良好的应用前景。与目前人工合成的阴道专用药物相比，吲哚-2，3-二酮用于制备治疗阴道炎外用制剂，具有一定优势，有着巨大的开发价值。

发明内容

本发明目的是提供吲哚-2，3-二酮在制备治疗妇科阴道炎外用制剂中的应用。

所述的吲哚-2，3-二酮为天然产物或人工合成产品。人工合成的吲哚-2，3-二酮，其纯化方法包括：用超纯水和无水乙醇按1∶1-8的体积比混合，加入人工合成的吲哚-2，3-二酮，在磁性搅拌器中缓慢加热至溶解，然后逐渐冷却呈针形橘红色结晶，加热温度为50-80℃，滤去上清液，按上述方法重复纯化1-3次，以减少重金属离子，其结晶纯度达99％；将经纯化的吲哚-2，3-二酮研磨成粉末过100目筛，分别按栓剂、软胶囊及泡腾片工艺制成50mg或100mg规格的外用制剂。

所述的栓剂按如下工艺制备：称取明胶，加入蒸馏水，浸泡，使明胶溶胀变软，于80℃水浴加热溶解，充分融熔得明胶溶液，再加入甘油，轻搅使之混匀，继续加热搅拌，使水分蒸发至粗放量为止，得到甘油明胶溶液；所述的吲哚-2，3-二酮研磨成粉末过100目筛，与吐温-80、冰片醋的95％乙醇稀释液共同搅拌，将其加入上述的甘油明胶溶液中，搅匀，趁热灌入已涂有液体石蜡的栓模中，冷却，削去溢出部分，脱模，制成50mg或100mg规格的甘油明胶栓剂。

所述的软胶囊按如下工艺制备：将所述的吲哚-2，3-二酮研磨成粉末过100目筛，加入PEG400与丙二醇，研磨直至溶解，形成均匀溶液，于软胶囊机上压囊、干燥，包装，制成50mg或100mg规格的外用软胶囊。

所述的泡腾片按如下工艺制备，将所述的吲哚-2，3-二酮、乳糖、酒石酸和羧甲基淀粉钠，研磨成粉末过100目筛，相互混匀；加入吐温80的2％乙醇溶液制成软材，16目筛制粒，干燥，14目筛整粒；加入微粉硅胶和羧甲基淀粉钠，混匀，压片，包装，制成50mg或100mg规格的外用泡腾片。

本发明人首先证明了吲哚-2，3-二酮外用制剂具有有效抑制阴道炎的作用。已完成临床前的大鼠阴道刺激性试验，并完成了在小鼠、大鼠的急性、慢性毒理学安全性评价研究，对血液生化和心、肝、脾、肺、肾、生殖等二十种组织进行病理切片检测。结果如下：

(一)治疗实验性阴道炎的研究结果显示：高、中、低剂量组吲哚-2，3-二酮外用制剂对白色念珠菌及脆弱拟杆菌实验性阴道炎大鼠模型阴道的菌落计数疗效均优于模型对照组，给药后4d显效，8d菌落数继续下降(P＜0.01或P＜0.05)；对白色念珠菌、脆弱拟杆菌感染的阴道分泌物计数疗效均优于模型对照组，给药后4d显效，8d分泌物继续减少(P＜0.01或P＜0.05)。病理组织学观察显示，吲哚-2，3-二酮外用制剂治疗实验性阴道炎后，感染炎症显著好转，与给药前相比病变明显减轻。表明吲哚-2，3-二酮外用制剂对大鼠白色念珠菌和脆弱拟杆菌造成的实验性阴道炎具有良好的治疗作用。