[发明专利]异丙基吡唑酮的低压加氢工艺

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成制备工艺，特别涉及解热镇痛药异丙基安替比林中间体异丙基吡唑酮的制备工艺。

背景技术

异丙基安替比林与安替比林、氨基比林等有相类似的药理作用，适用于发热和轻中度疼痛的治疗，临床上常用于风湿病及头痛、牙痛、偏头痛等各种神经痛。

异丙基安替比林由于毒副作用小，疗效好而得到广泛的应用。目前国际上含有异丙基安替比林的复方制剂有两百多种，主要用于治疗疼痛、发烧、伤风、流感、肌肉痉挛、痛经、偏头痛等，具有广阔的市场前景。

该产品已被收入澳大利亚、英国、德国、法国、瑞士、意大利、日本、挪威、波兰等国家的药典中。

异丙基安替比林的合成是采用丙酮与吡唑酮缩和氢化制得异丙基吡唑酮，然后经硫酸二甲酯甲化反应后精制而得。如下：

异丙基安替比林产品国内没有生产厂家，国外生产厂家有：印度的AssociatedDrong Co.Pradeep Shetye Co.Ltd.，韩国的Kolon Industries Limited，日本的IwakiSeiyaku Co.Ltd.，韩国的Kolon Inturies.Inc，台湾的Heng Hsin Chemical & PhamaceuticalCo.Ltd，以及德国的Rutgers Chemicals.AG-CF Aubing Pharmaceuticals.。

生产异丙基安替比林的关键中间体是异丙基吡唑酮，异丙基吡唑酮能够工业化生产的路线有三条，分别为：罗马工艺Pd/C催化氢化法、德国工艺锌粉还原法和捷克工艺雷尼镍催化还原法。

罗马工艺采用Pd/Al2O3或Pd/C催化剂，在0.3～0.5Mpa压力下反应；反应条件温和，产品质量好(液相含量≥99％)，但是，使用贵金属，成本高，催化剂不能回收利用。

捷克工艺采用镍催化剂，反应压力高，在1.6～3Mpa，使用甲醇为溶剂，设备要求高，投资大，危险性高。

德国工艺采用锌粉还原，醋酸溶剂，不用耐压设备，但废水量大，产品质量差。

这三条路线各有千秋，罗马工艺采用贵金属作催化剂，反应条件温和，收率高，反应转换率≥98％，产品收率≥90％。但催化剂价格高，还容易中毒，生产成本高。

德国工艺采用锌粉还原，对设备要求低，但产生大量的废水和无机盐，锌粉成本高，污染大，产品质量也不稳定。

捷克工艺采用镍催化剂，价格便宜，但反应压力较高，设备要求高，生产危险性相对较大。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新的合成异丙基吡唑酮的工艺，解决现有工艺中存在的环保、安全及成本问题。

本发明是通过以下技术方案来实现的：

异丙基吡唑酮的低压加氢工艺，用丙酮与吡唑酮缩和氢化反应制得，其特征在于反应采用丙酮作溶剂，雷尼镍作催化剂。

优选的技术条件为：按照重量比，吡唑酮∶雷尼镍∶丙酮＝20～25∶1∶65～75，反应压力为0.20～0.35Mpa，反应温度为75～85℃。

将反应原料投入反应釜内，然后分别充入氮气、氢气，置换空气后，开搅拌升温到75～85℃，开氢气进气阀，通过通入氢气将体系加压到0.20～0.35Mpa，进行反应。等到反应体系几乎不再消耗氢气时，取样HPLC检测反应终点：吡唑酮转化率≥99％时，反应到达终点。将反应液过滤后降温，结晶，离心，得到异丙吡唑酮。含量≥99％，收率≥90％。

本发明提供的合成异丙基吡唑酮的工艺具有如下优点：

1)采用雷尼镍作为加氢反应的催化剂。达到了与使用贵金属催化剂同等的效果，降低了成本，避免了锌粉法生产造成的污染，具有清洁环保的特点。

2)采用丙酮作为加氢反应的溶剂。丙酮既为反应物，又为溶剂。大大提高了反应物的浓度，使加氢反应更易于进行，反应速度快，时间短，产物质量好。同时溶剂可以回收套用，成本优势明显

3)将加氢反应的压力设定在0.20～0.35Mpa，与德国工艺的1.6～3Mpa相比，提高了本反应的安全系数，降低了对设备的要求。

该工艺在间歇式反应釜内进行，可以为搪玻璃或不锈钢设备，反应前将所有原料投入釜内，通上氢气，控制反应温度和压力，反应即可进行。通过检测转化率来确定反应是否完成。本工艺反应时间短、反应条件温和，转化率高(≥99％)，产物质量好(含量≥99％)，收率高。新方法生产的异丙吡唑酮收率可以达到90％以上，高于锌粉还原的83％，和Pd/Al2O3或Pd/C催化剂还原的收率相当；产品液相含量高于锌粉还原的95％和Pd/Al2O3或Pd/C催化剂还原的含量相当。