[发明专利]落新妇苷衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及落新妇苷的衍生物及其制备方法，具体地涉及落新妇苷酚羟基衍生物、苯环基团取代衍生物和羰基取代衍生物。

背景技术

落新妇苷具有抗心肌缺血、免疫调节、抗炎、镇痛等药理作用，但由于其不溶于水，限制了其临床应用，本发明人经过大量的实验研究，提供了落新妇苷的一系列衍生物，从而扩大了临床应用。

发明内容

本发明提供了落新妇苷的酚羟基衍生物及其制备方法。

本发明提供了落新妇苷的苯环基团取代衍生物及其制备方法。

本发明提供了落新妇苷羧基取代衍生物及其制备方法。

一、酚羟基衍生物：

(1)同氯乙醇或者环氧乙烷的反应

所得产物如下：

制备方法：

将落新妇苷溶于NaOH溶液中，通入环氧乙烷，在70℃-75℃反应3小时，放冷，加水放置过夜，得到粗品，经反复的柱层析得到纯品。

(2)同氯乙酸乙酯的反应

所得产物如下：

制备方法：

在三颈烧瓶中加入落新妇苷、DMF和无水碳酸钾，搅拌下滴加氯乙酸乙酯，加毕，慢慢升温到100℃，TLC跟踪反应，至原料点完全消失，约3小时反应结束，放冷，加入至冷水中，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，经反复的柱层析得到纯品。

将上述产物分别于强碱中水解即得到如下产物：

(3)同琥珀酸苷的反应

所得产物如下：

制备方法：将落新妇苷溶于吡啶中，加入琥珀酸酐和痕量的DMAP，加热回流，液相跟踪反应结束后，将反应液浓缩，经反复的柱层析得到纯品。

(4)同三氯氧磷的反应

制备方法：将落新妇苷溶于乙腈中，冷却到-5℃到-10℃后慢慢滴加三氯氧磷的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，让反应液慢慢升温到室温反应2小时，再加入适量的蒸馏水。室温搅拌1小时，将反应液浓缩，经反复的柱层析得到磷酰化产物。将磷酰化产物溶于甲醇，加入碳酸钠，无气泡放出后将反应液减压蒸除甲醇，将剩余物溶于水，用乙醇重结晶。

(5)烷基化反应

R中碳原子的个数为1-4

制备方法：将落新妇苷溶于丙酮中，加入适量的碱溶液，搅拌10分钟后加入适量的硫酸二甲酯，室温下搅拌反应3小时，将产物倒入水中，有大量沉淀生成，过滤，用乙醇重结晶得到纯品。

二、苯环上的取代反应

(1)磺酸化反应

制备方法：将落新妇苷溶于浓硫酸中，于60℃反应适当时间，冷却到室温，加入反应物总体积5倍的10％的氯化钠水溶液，5小时候析出白色沉淀，过滤，再用5倍的10％的氯化钠水溶液多次重结晶得到纯品。

(2)氯甲基化反应

制备方法：将落新妇苷溶于适量浓盐酸和37％的甲醛的混合溶液中，搅拌和冰浴下通入干燥的氯化氢气体4小时，薄层检测待原料消失，静置6小时，过滤析出的白色固体，用乙酸乙酯重结晶得到纯品。

(3)傅克反应

R＝COCH3，CH2CH2OH，或者碳原子数小于4的烷基

制备方法：

将落新妇苷溶于二氯甲烷中，搅拌下加入干燥的氯化锌，室温下慢慢滴加烷基化试剂，加热回流2小时，薄层检测反应结束后，冷却，将反应液倒入酸性水溶液中，分离出有机相用水洗，干燥后除去溶剂，将剩余物用二氯甲烷重结晶。

三针对4位羰基的反应

R为二甲胺基，二乙胺基，二丙胺基，二异丙胺基，四氢吡咯基，哌啶。

制备方法：将落新妇苷溶于甲醇中，加入各种二级胺和2-8倍当量的乙酸钠和1-4倍当量的乙酸，加热回流4小时，薄层检验反应结束，冷却后将反应物倒入水中，析出白色沉淀，过滤后用合适溶剂重结晶得到纯品。

具体实施方式：

1、制备下式化合物：

将落新妇苷溶于NaOH溶液中，通入环氧乙烷，在70℃-75℃反应3小时，放冷，加水放置过夜，得到粗品，经反复的柱层析得到纯品。