[发明专利]碳青霉烯类化合物

说明书

1、技术领域

本发明涉及碳青霉烯类化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物的用途，属于医药技术领域。

2、背景技术

碳青霉烯类是20世纪70年代发展起来的新型广谱、耐酶、高效β-内酰胺类抗生素。1976年，发现第一个碳青霉烯类抗生素——硫霉素，但由于化学稳定性差，未能用于临床。后来对硫霉素进行化学结构改造产生了一系列碳青霉烯类抗生素。目前已经上市的该类药品有亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。

第一个上市的是亚胺培南，对革兰阳性和阴性菌、需氧和厌氧菌均有很强的活性，对各种β-内酰胺酶稳定，与其它抗生素无交叉耐药性，但在体内易被肾脱氢肽酶-I(DHP-I)迅速降解，临床上必须与肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁合用。

       亚胺培南              美罗培南

研究发现，引入1β-甲基，可增强碳青霉烯类化合物对DHP-I的稳定性。第一个上市的1β-甲基碳青霉烯类是美罗培南，临床上可以单独使用，无需与肾脱氢肽酶抑制剂合用。

由于抗生素的滥用导致细菌耐药性的不断增加和消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯类在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高，并且对MRSA的抗菌活性较弱，已经不能满足临床需要。

3、发明内容

本发明人经过大量的研究和实践，合成了一系列新的碳青霉烯类化合物，对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌尤其是耐药菌具有强大的抗菌活性，化学稳定性好，对β-内酰胺酶和DHP-I具有良好的稳定性，并且具有较长的抗生素后效应(PAE)，为临床用药提供了新品种。与最接近的现有技术相比具有创新性和优越性。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物：

其中：R¹表示氢原子或羧基保护基；

R²表示氢原子或氨基保护基；

R³表示氢原子或C_1-4烷基；

R⁴表示C_5-10烷基或其中R⁶和R⁷分别独立的表示氢原子或C_1-6烷基，n表示0～4的整数；

R⁵表示氢原子或C_1-4烷基。

优选的化合物为：

其中：R¹表示氢原子或羧基保护基，

所述羧基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；

R²表示氢原子或氨基保护基，

所述氨基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、3-乙酰氧基丙基或重氮基；

R³表示氢原子或甲基；

R⁴表示C_5-8烷基或其中R⁶表示氢原子或C_1-6烷基，R⁷表示氢原子或甲基，n表示0、1或2；

R⁵表示氢原子或甲基。

进一步优选的化合物为：

其中：R¹表示氢原子或羧基保护基，

所述羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；

R²表示氢原子或氨基保护基，

所述氨基保护基，选自甲基、叔丁基、甲酰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或重氮基；

R³表示氢原子；

R⁴表示2，2-二甲基-丙基或其中R⁶表示C_1-4烷基，其中R⁷表示氢原子，n表示1；

R⁵表示甲基。

本发明的部分化合物

更进一步优选的化合物为：