[发明专利]脲衍生物的制备方法

说明书

本申请是申请日为2004年11月8日、申请号为200480033071.6(国际申请号为PCT/JP2004/016526)、发明名称为“脲衍生物及其制备方法”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及有效预防或治疗伴随血管新生异常增殖的各种疾病的脲衍生物及其制备方法。

背景技术

已知以通式(C)表示的脲衍生物具有优异的血管新生抑制作用(专利文献1)。另外，还已知以通式(C)表示的脲衍生物具有强的c-Kit激酶抑制作用(专利文献2、非专利文献1)。

[式中，R¹表示氢原子、C_1-6烷基或C_3-8环烷基；R²表示氢原子或甲氧基。]

专利文献1所述的制备方法作为脲衍生物的制备方法是有用的，但从总收率等方面考虑，还有进一步改善的余地。所以，期待开发出总收率更高的脲衍生物的工业化制法以及该制备方法中有用的中间体。

另外，在专利文献1中完全没有公开以本发明中所述通式(C)表示的脲化合物的有效制备方法以及以通式(A-1)及(A-2)表示的有用中间体。

专利文献1：国际公开第02/32872号说明书

专利文献2：国际公开第2004/080462号说明书

非专利文献1：95th Annual Meeting Proceedings，AACR(AmericanAssociation for Cancer Research)，Volume 45，Page 1070-1071，2004

发明内容

本发明的目的是提供有效预防或治疗伴随血管新生异常增殖的各种疾病的脲衍生物的新制备中间体及其制备方法。

鉴于上述情况，本发明人等进行了深入研究，结果发现了有效预防或治疗伴随血管新生异常增殖的各种疾病的脲衍生物的新制备中间体及其制备方法，从而完成了本发明。即，本发明提供

[1]下式表示的化合物(A-1)或其盐或它们的水合物；

[式中，R¹表示氢原子、C_1-6烷基或C_3-8环烷基。]

[2]如[1]所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R¹为氢原子、甲基、乙基、正丙基或环丙基；

[3]如[1]所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R¹为环丙基；

[4]下式表示的化合物(A-1)的制备方法，

[式中，R¹表示与上述相同的含义。]

其特征在于，利用下式表示的化合物(A-3)和下式表示的化合物(A-4)反应生成下式表示的化合物(A-2)，然后，使化合物(A-2)与式R¹-NH₂[式中，R¹表示与上述相同的含义]表示的化合物反应；

[式中，Ar表示可以具有选自卤原子、甲基、甲氧基以及硝基中的1个或2个取代基的C_6-10芳基。]

[式中，Ar表示与上述相同的含义。]

[5]如[4]所述的制备方法，其中，R¹为氢原子、甲基、乙基、正丙基或环丙基；

[6]如[4]所述的制备方法，其中，R¹为环丙基；

[7]如[4]～[6]任一项所述的制备方法，其中，Ar为苯基；

[8]下式表示的化合物(A-2)或其盐或它们的水合物；

[式中，Ar表示与上述相同的含义。]

[9]如[8]所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，Ar为苯基；

[10]下式表示的化合物(C)或其盐的制备方法，

[式中，R¹和R²表示与上述相同的含义。]

其特征在于，使下式表示的化合物(A-1)和下式表示的化合物(B)反应；

[式中，R¹表示与上述相同的含义。]

[式中，R²表示氢原子或甲氧基；L表示离去基团。]

[11]如[10]所述的制备方法，其特征在于，该方法使用碱；

[12]如[11]所述的制备方法，其中，碱是碱金属的碳酸盐或碱金属的醇盐；