[发明专利]制备诊断或治疗剂的方法和装置

说明书

优先权

本申请要求2007年7月2日提交的日本专利申请JP2007-174239的优先权，将其内容引入本申请作为参考。

相关申请

本申请涉及2007年7月16日提交的美国专利申请US11/778255，将其内容引入本申请作为参考。

技术领域

本发明涉及制备诊断或治疗剂的方法和装置。

背景技术

超声波诊断装置是一种观察体内物质的声阻抗、即定义为密度乘以声速的物性值的差异的装置。这是一种与X射线CT或MRI相比体积更小、成本更低的图像诊断设备，且由于无需暴露在射线或磁场中，从而属于非常低限度的侵入，所以甚至可用于产前检查。

通常，超声波诊断装置一直特别应用于医疗检查，但随着近来在图像质量和功能上的提高，该装置不仅可用于医疗检查，还可用于精密诊断。特别是使用造影剂来绘制病理情况的详图逐渐受到人们关注。

当前最普遍的超声造影剂是通过表面活性剂等稳定化的微米级气泡(微泡)试剂。这种微泡造影剂适用于血管的可视化，但对于除血管以外的组织的可视化，则需要不同形式的试剂。从组织到达性和灵敏度的观点出发，相变化(phase shift)型造影剂适合于这样的目的(K.Kawabata et al.，Jpn. J. Appl. Phys. 44，4548(2005))。相变化型造影剂，是通过预先在过热状态下将低沸点的水难溶性液体胶囊化，然后在靶部位利用超声波脉冲破坏该过热状态，使该液体恢复至原来的沸点，使液体蒸发，从而产生气泡。将该试剂的粒径调节至0.5μm以下则能够实现通过微泡不易实现的使该试剂到达血管以外的组织。该试剂特别适合作为超声造影剂用于病变组织的详细造影。

相变化型造影剂不仅可通过在靶组织处将其蒸发用于诊断，还可用于治疗目的。尤其是它可以用作使用HIFU(高强度聚焦超声)的热凝固治疗的敏化剂。当在微泡的存在下照射超声波时，体系的超声波吸收系数明显上升，所吸收的能量转化为热量，以致于气泡附近发生局部温度升高(S.Umemura et al.，Proc.IEEE Ultrasonics Symposium 2，1311(2001))。利用该现象可以通过超声波实现部位选择性热凝固治疗。

相变化型造影剂在形态上为亚微型大小的微乳，其典型制法是，将表面活性剂与低沸点的水难溶性液体在常压乳化器中混合，通过高压乳化，将所得混合物的粒径降到1μm以下。高压乳化所用的乳化器通常体积较大，因此可移动性低。PIT法(S.Shinoda et al.，J.ColloidInterface Sci.，26，70(1968))是仅使用具备可移动性高的乳化器来获得相变化型造影剂的方法的一个实例，但这种方法并不常用，这是因为在这种方法中可运用的表面活性剂或内包物受到限制。尽管有名为“a relatively simple preparation process of an emulsion with adesktop type agitator(使用台式搅拌器的比较简单的乳剂制备方法)”(O.Krifptgan et al.，Ultrasound in Med.& Biol.，26，1177(2000))的报道，但该方法依然很难制备出粒径1μm以下的颗粒。

发明内容

上述相变化型造影剂因为含有低沸点的水难溶性化合物，所以在贮存或运输中需要谨慎注意温度控制。刚制成的和贮存后的成分的浓度或比例会因贮存条件不同而发生变化。尤其是在必须混合多个水难溶性化合物，控制体内的滞留性或对外界刺激例如超声波的感受性时，此时的使用中的局限就会成为一个常见的课题。为在混合比例受到精确控制下使用含有这些水难溶性化合物的试剂，不将各成分混合以预先制备试剂，而是在临用前制备该试剂是有效的。但常规制备方法并不适于试剂的即用即制，因为其需要例如高压乳化器等大型设备。如上所述，已知试剂的即用即制不采用例如高压乳化器等大型设备，而是使用混汞器。但采用这种方法制成的造影剂，粒径依然达到数微米甚至更大，因此不适用于血管以外的组织。

因此，本发明的一个目的在于，提供现有技术很难达到的使用简易设备制备具有微米尺寸以下粒径的造影剂的方法。

为达到这一目的，本发明人对临用前简便配制微乳中内包的各成分的方法，尤其是在不影响所使用的乳化器的可移动性的前提下、以所需的浓度比可以配制以相变化型造影剂为代表的、内包多种水难溶性物质的O/W型微乳的方法进行了深入研究。